A síndrome de Sézary

Os sintomas não específicos na fase inicial levam a uma latência de diagnóstico significativa destes linfomas cutâneos primários de células T. A fotoférese extracorporal e as novas terapias orientadas estão a melhorar cada vez mais o sucesso terapêutico na síndrome de Sézary.

A síndrome de Sézary é uma doença rara, frequentemente difícil de diagnosticar e agressiva, pertencente ao grupo dos linfomas cutâneos primários de células T (CTCL) [1,2]. A doença pertence aos linfomas extranodais não-Hodgkinianos e caracteriza-se pela tríade do eritroderma pruriginoso, linfadenopatia generalizada e células T neoplásicas com núcleos cerebriformes (células Sézary) no sangue, pele e gânglios linfáticos [3,25]. A síndrome de Sézary ocorre com uma incidência de 0,1/100.000 principalmente entre os 40º e 60º anos de idade. Homens e afro-americanos são mais frequentemente afectados do que mulheres e caucasianos [4,5].

A definição de síndrome de Sézary pela Sociedade Internacional do Linfoma Cutâneo juntamente com a Organização Mundial de Saúde inclui o eritroderma como um sintoma convincente acompanhado de pelo menos duas das seguintes manifestações: >1000 Sézary cells/µL in peripheral blood, immunophenotypic T-cell abnormalities CD4/CD8 ratio ≥10, CD4+/CD7- cells ≥10%, ou CD4+/CD26- cells ≥ 40%. [25], presença de um receptor monoclonal de células T (TZR) no sangue ou de clones de células T cromossomicamente alteradas [6]. Um estudo de coorte retrospectivo publicado por Mangold et al. mostrou, contudo, que apenas 25,5% dos pacientes apresentam o típico eritroderma, que afecta >80% da superfície corporal, como manifestação inicial. No entanto, em 86,3% dos pacientes, o eritroderma desenvolve-se com o tempo e está presente, o mais tardar, no momento do diagnóstico. A apresentação clínica inicial frequentemente não específica é portanto responsável por um atraso de diagnóstico entre um mês e 32 anos (média 4,2 anos) (Fig. 1) [7]. Outros sintomas da síndrome de Sézary incluem alopecia, onicodistrofia, hiperqueratose palmo-plantar e prurido maciço, que exerce um grande sofrimento nos doentes afectados (Fig. 2). Com a perda de integridade cutânea vem um risco acrescido de infecção pela flora cutânea residente como o Staphylococcus aureus. Os infiltrados tumorais de pele associados ao edema, bem como a hipalbuminemia, podem levar à perda de líquidos.

Diagnóstico

Tal como acontece com muitas doenças de pele eritrodérmicas, a falta de marcadores de diagnóstico claros torna o diagnóstico diferencial da síndrome de Sézary um desafio [3,8]. O exame clínico indispensável inclui a palpação de todas as regiões dos gânglios linfáticos, para além de um levantamento mais preciso do estado da pele. O chamado “Modified Skin Weighted Assessment Tool” (mSWAT) [8,9] é particularmente adequado para medir e avaliar o envolvimento da pele. Biópsias múltiplas de lesões cutâneas representativas são examinadas utilizando métodos histopatológicos e imuno-histoquímicos [3]. Histologicamente, podem ser detectados infiltrados monomórficos de células T atípicas, uma epidermotropia característica e microabcessos de Pautrier – acumulações intra-epidérmicas de células malignas [8]. Contudo, em cerca de 40% dos casos, as descobertas histológicas não são conclusivas para o diagnóstico [10]. O sangue periférico é examinado para a presença de uma população anormal de células T CD4+ e de células T morfologicamente conspícuas e neoplásicas (esfregaço de sangue) usando citometria de fluxo e métodos moleculares ou citogenéticos. Estas células típicas de Sézary (ou também conhecidas como Lutzner) caracterizam-se por uma morfologia ultra-estrutural com o seu núcleo cerebriforme indentado (Fig.3). Não só expressam os receptores de quimiocina CCR7 e CCR4, mas também mostram um aumento da expressão da L-selectina e uma deficiência característica dos antigénios de superfície CD7 e CD26 (Fig.4) [3,11]. A detecção da clonalidade do receptor de células T tem um alto valor de diagnóstico [12]. A sua detecção biológica molecular através da reacção em cadeia da polimerase foi estabelecida como a norma [13]. Análise citométrica de fluxo do receptor de células T Vβ antígeno é rotineiramente utilizado em centros universitários especializados [12].

Análises recentes demonstraram um aumento da expressão do antigénio de superfície CD164 na contagem total de células T CD4+ em doentes com síndrome de Sézary. Este marcador poderia, portanto, funcionar como um parâmetro de diagnóstico promissor e um alvo terapêutico potencial no futuro [14,15]. Outros novos biomarcadores do sangue e da pele, incluindo PD-1 (CD279) e KIR3DL2 (CD158k), podem ajudar a distinguir a síndrome de Sézary das dermatoses inflamatórias eritrodérmicas [25].

Encenação e prognóstico

A classificação TNM internacionalmente reconhecida é utilizada para a preparação de tumores do CTCL (Tab. 1). Para além do envolvimento da pele – tumor primário (T), envolvimento dos gânglios linfáticos (N) e metástases distantes, isto inclui (M) – também a detecção de células Sézary no sangue periférico (B), sendo assim referida como classificação TNMB (tab. 1). Esta classificação é utilizada para classificar as etapas (Tab. 2). A síndrome de Sézary com o seu envolvimento obrigatório no sangue corresponde, portanto, sempre à fase IV [16]. Consequentemente, a doença tem um mau prognóstico com uma taxa de sobrevivência mediana de <3 anos. Para além do envolvimento do sangue periférico, foram identificados outros factores prognósticos negativos: fenótipos atípicos bem como a perda característica das características da superfície CD7 e CD26 [17].

Os exames de imagem como a TC de corpo inteiro e a sonografia de gânglios linfáticos como parte do estadiamento inicial do tumor são recomendados para todos os pacientes a partir da fase T2 [8,20]. A PET-CT e a biopsia aos gânglios linfáticos deve ser realizada em doentes com suspeita de linfadenopatia e/ou disseminação sistémica [8,16]. Os doentes com anomalias hematológicas devem fazer uma biopsia à medula óssea. Diagnósticos avançados e biópsias de órgãos viscerais podem ser considerados se houver suspeita de envolvimento extracutâneo [8]. Os doentes com síndrome de Sézary deveriam idealmente ser geridos, tanto diagnóstica como terapêutica, por uma equipa multidisciplinar composta por dermatologistas, oncologistas, dermatopatologistas e radiologistas [16].

Etologia

Embora a causa desta doença complexa ainda não seja totalmente compreendida, pode assumir-se que a fisiopatologia da síndrome de Sézary pode ser explicada, por um lado, por disfunções imunitárias e, por outro lado, por alterações epigenéticas [21]. Até recentemente, pensava-se que o cariótipo da síndrome de Sézary se caracterizava por supressões que afectavam os cromossomas 10q e 17p e inserções dos cromossomas 8q, 10p e 17q [8]. Um estudo de Izykowska et al. mostra que as alterações malignas, contudo, ocorrem a uma grande variedade de níveis genéticos [21,22]. Tal como na maioria dos CTCL leucémicos, há uma resposta imunitária predominantemente Th2-heavy na síndrome de Sézary [23]. As citocinas Th2-typical interleukin 4 (IL-4), IL-5, IL-13, IL-21 e IL-31, que são libertadas em grandes quantidades, suprimem a resposta imunitária Th1-mediated e servem também como alvos farmacológicos [3,21].

Diagnóstico diferencial

Diferentemente, a síndrome de Sézary é particularmente difícil de distinguir das micose fungoides (MF), a mais comum de todas as CTCL. Clinicamente e diagnosticamente, ambas as doenças têm muitas semelhanças. Campbell et al. No entanto, conseguiram demonstrar que a síndrome de Sézary e MF surgem de diferentes subconjuntos funcionais de células T e que devem, portanto, ser considerados como linfomas separados [3,24]. Embora o envolvimento do sangue esteja ausente ou seja mínimo em MF, é um componente essencial na síndrome de Sézary [7]. Outros diagnósticos diferenciais não-neoplásicos da síndrome de Sézary incluem eritrodermia psoriatica, dermatite atópica ou outras formas de dermatite, pytiriasis rubra pilaris, reacções medicamentosas e eritrodermia idiopática. A distinção entre a síndrome de Sézary em fase inicial e as dermatoses inflamatórias eritrodérmicas pode ser um desafio.

Terapia

O tratamento da síndrome de Sézary, que ainda não leva normalmente a uma cura completa, baseia-se principalmente na extensão da doença, na influência na qualidade de vida, nos factores prognósticos e na idade ou comorbilidade do doente [16]. De acordo com a última actualização da terapia da síndrome de Sézary do JDDG, a fotoférese extracorporal (ECP), que tem poucos efeitos secundários, é uma das medidas de primeira escolha de tratamento. A PCE pode ser usada como monoterapia ou em combinação com corticosteróides tópicos, fototerapia usando psoralenos com UV-A (PUVA), ou sistemicamente com interferão alfa (INF-α) ou bexaroteno [19,26].

Doses baixas do antagonista do ácido fólico metotrexato, retinóides sistemicamente administrados (bexaroteno; ambos também combinados com PUVA e ECP), o clorambucil citostaticamente activo em combinação com um glucocorticóide de baixa dose, e irradiação de electrões de pele inteira são recomendados como terapia de “segunda linha” [19,20,26]. Em fases avançadas da síndrome de Sézary, a monochemoterapia usando gemcitabina ou doxorubicina peguilada lipossomal estão entre as terapias de segunda linha.
Nos últimos anos, o sucesso terapêutico tem vindo a melhorar cada vez mais graças à terapia do cancro orientada. Alemtuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD52, foi estudado num ensaio de fase II em 22 doentes com MF/SS avançado, com taxas de resposta de 55% [27].

Devido ao risco significativamente aumentado de complicações infecciosas, a administração subcutânea do fármaco em dose baixa foi estudada numa coorte de 14 pacientes com SS refractários , com taxas de resposta superiores a 80% [28]. O conjugado anticorpo brentuximab vedotina ainda não está aprovado para a síndrome de Sézary, mas pode ser utilizado como preparação não rotulada para as variantes CD30+ da síndrome de Sézary. O pralatrexato antagonista do ácido fólico é aprovado para linfoma periférico de células T. Um ensaio clínico fase III aleatório comparando o anticorpo monoclonal CCR4 mogamulizumab versus vorinostat (MAVORIC) mostrou uma melhoria significativa na sobrevivência sem progressão em doentes MF / SS aleatorizados a mogamulizumab. Os doentes com síndrome de Sézary tiveram a maior resposta global (37%) [29].

Vários inibidores da deacetylase histone (HDAC) que interferem com a regulação epigenética da transcrição já foram aprovados fora da Europa para o tratamento da síndrome de Sézary [20]. Na Europa, o resminostato inibidor HDAC está actualmente a ser testado em ensaios clínicos como terapia de manutenção para doentes com SS e MF avançados contra placebo. Os inibidores imunitários anti-PD1 e anti-CTLA4 estão agora aprovados para o tratamento de múltiplos tumores sólidos, incluindo o melanoma. Os dados preliminares de um ensaio fase II de pembrolizumab (anticorpo monoclonal anti-PD1) em MF e SS recidivantes/refractários parecem promissores com uma taxa de resposta de 33%, mesmo em doentes com doença avançada [30].

Actualmente, a única opção de tratamento com potencial curativo é o transplante alogénico de células estaminais. Embora possam ser observadas remissões a longo prazo com esta terapia, o aumento da mortalidade e morbilidade associadas ao transplante não deve ser subestimado [16,20]. Apesar de todo o progresso científico, o tratamento da síndrome de Sézary, para além do transplante de células estaminais, permanece paliativo até aos dias de hoje.

Apesar do actual mau prognóstico desta doença, há esperança de que as recentes descobertas relativas à síndrome de Sézary como um quadro clínico independente e os avanços diagnósticos e terapêuticos associados melhorem as hipóteses de recuperação e a qualidade de vida das pessoas afectadas.

Mensagens Take-Home

Apenas 25,5% dos doentes com síndrome de Sézary têm o eritroderma clássico como manifestação inicial.
O envolvimento do sangue é um componente essencial da síndrome de Sézary e distingue-o de outros linfomas cutâneos primários.
Os sintomas não específicos da doença nas fases iniciais levam a uma latência de diagnóstico significativa.
A fotoférese extracorporal e as novas terapias orientadas (por exemplo, utilizando anticorpos monoclonais humanizados) estão a melhorar cada vez mais o sucesso terapêutico na síndrome de Sézary.
O transplante alogénico de células estaminais é actualmente a única opção de tratamento com potencial curativo.

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