Em Outubro, teve lugar em Basileia o congresso anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica. Um simpósio científico centrado na gestão do risco e na adaptação à idade no mieloma múltiplo. Os doentes com mieloma múltiplo com mais de 75 anos de idade podem beneficiar de um tratamento adaptado e menos tóxico, uma vez que ocorrem menos efeitos secundários e a terapia tem de ser interrompida com menos frequência devido aos efeitos adversos.
O diagnóstico e tratamento do mieloma múltiplo (MM) tem mudado muito nos últimos anos. A avaliação do risco individual do paciente está a tornar-se cada vez mais importante. Portanto, o Dr. med. Marc Raab, Hospital Universitário Heidelberg (D), colocou a questão na sua palestra: Qual a terapia correcta: adaptada ao risco, orientada para o MRD ou “tamanho único”?
As comorbidades influenciam a escolha dos agentes terapêuticos
O tratamento cada vez mais individualizado da MM baseia-se na compreensão de como os factores específicos do paciente, da doença e do tratamento influenciam as taxas de sobrevivência e a qualidade de vida. A idade foi durante muito tempo considerada o parâmetro mais importante e único para avaliar a capacidade de transplante. Hoje, no entanto, sabemos que só a idade (até cerca de 75 anos) não é razão para não ter um transplante de células estaminais. Também importantes na avaliação da capacidade terapêutica do doente são as comorbilidades, a citogenética e o conhecimento de toxicidade específica dos medicamentos.
A insuficiência renal é uma comorbidade significativa e negativamente associada ao prognóstico. 30% de todos os doentes MM são afectados no decurso da doença, e 10% requerem mesmo hemodiálise. O medicamento de eleição para estes pacientes é o bortezomib.
As toxicidade também afectam a escolha do agente; por exemplo, aconselha-se precaução quando se utilizam antraciclinas ou carfilzomibe em doentes com doenças cardíacas, ou agentes que causam neuropatia em doentes com diabetes mellitus.
Nos últimos anos, aprendeu-se mais sobre a heterogeneidade genética e clínica da doença MM. As directrizes actuais reconhecem o valor de uma abordagem adaptada ao risco baseada, entre outras coisas, em análises FISH. Os diferentes subtipos de MM respondem de forma diferente às diferentes classes de medicamentos. Os pacientes com del(17p) e/ou t(4;14) e/ou +1q21 têm um prognóstico bastante desfavorável. Os pacientes com um t(4;14)-MM respondem bem ao bortezomib e nos pacientes com uma eliminação de 17p, a quimioterapia convencional tem apenas um efeito limitado.
Que papel desempenha a “doença residual mínima” (MRD)?
Na terapia de primeira linha, a remissão pode ser conseguida em quase todos os pacientes. Contudo, a “doença residual mínima” (MRD) continua a ser um problema. Estão disponíveis diferentes métodos para o seu diagnóstico, todos eles com vantagens e desvantagens. A melhor documentada e mais rápida (resultado disponível no dia seguinte) é a citometria de fluxo, os diagnósticos genéticos demoram mais tempo. O DRM tem um elevado significado prognóstico, pelo que um objectivo terapêutico importante é tornar o maior número possível de pacientes livres de DRM. No entanto, há muitas questões por responder relativamente ao MRD:
- Que técnica deve ser utilizada para o seu diagnóstico (fiabilidade, disponibilidade)?
- Quando deve ser feito o diagnóstico?
- Quais são as consequências de qual estatuto do MRD?
O orador foi da opinião que a avaliação do MRD ainda não é adequada para uso clínico diário, mas que deve ser realizada em ensaios clínicos. Estas poderiam responder a uma série de questões, por exemplo, se a terapia de manutenção deve ser ajustada devido ao MRD ou se o MRD poderia também desempenhar um papel na aprovação de novos medicamentos.
Transplante de células estaminais para recidiva de MM
No início da sua palestra, Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger, Hospital Universitário Hamburg-Eppendorf (D), definiu o transplante de células estaminais salvas (STX): um STX autólogo ou alogénico em pacientes em que a terapia anterior falhou. Isto inclui pacientes que já foram submetidos a STX, mas também pacientes sem STX anterior. O Salvage STX tem vindo a tornar-se cada vez mais comum na Europa desde 2006. O acondicionamento é quase sempre feito com melphalan.
Estudos retrospectivos mostram que os seguintes factores têm uma influência favorável no resultado do salvamento autólogo STX: remissão mais longa após o primeiro STX, idade mais jovem do paciente, baixos níveis de beta2-microglobulina e menos terapias de salvamento antes do salvamento do STX.
Num estudo prospectivo realizado por Cook et al. pacientes com recidiva de MM foram tratados com STX de salvamento autólogo ou convencionalmente com ciclofosfamida [1]. A sobrevivência global foi a mesma em ambos os grupos, mas o tempo de progressão (PFS) foi significativamente maior no grupo de doentes com STX (19 vs. 11 meses).
As actuais directrizes (2015) para a STX de salvamento incluem os seguintes princípios [2]:
- Em pacientes elegíveis para transplantação com uma recaída após uma terapia primária que não consistiu em STX autóloga, a STX autóloga como parte da terapia de salvamento deve ser considerada padrão.
- A STX de recuperação autóloga é uma terapia apropriada para pacientes com recorrência em que a remissão tenha durado mais de 18 meses após a primeira STX autóloga.
- O STX de salvamento autólogo pode ser utilizado como terapia de transição até ao STX alogénico.
Actualmente, a STX de salvamento autólogo precoce para recorrência está a ser investigada no possível ensaio GMMG. Outra área de investigação é a das estratégias para abordar o MRD após o transplante. Existem diferentes estratégias para isto, por exemplo, imunoterapia ou vacinação. Ainda há poucos dados comparando os salvados autólogos e alogénicos STX. Estes falam mais a favor da STX autóloga, mas estes são dados retrospectivos de pacientes seleccionados. A conclusão do orador:
- Tanto o STX autólogo como o alogénico como terapia de salvamento em pacientes com recidiva de MM são opções de tratamento eficazes e são cada vez mais utilizados.
- Uma remissão mais longa após a primeira STX é um factor de prognóstico positivo para a segunda STX.
- A terapia de manutenção após o STX precisa de ser mais investigada.
- Com STX alogénico, o risco de recorrência de MM é menor, mas a mortalidade independente da recorrência é maior do que com STX autóloga.
- Novos regimes de tratamento com toxicidade atenuada estão actualmente a ser investigados.
Pacientes idosos com MM: Determinação da fragilidade
MM é predominantemente uma doença de pessoas mais velhas: Mais de 60% dos diagnósticos e cerca de 75% das mortes como resultado de MM afectam pessoas com mais de 65 anos de idade, como explicou na sua palestra a Dra. Dra. Katja Christina Weisel, Hospital Universitário de Tübingen (D). Nos últimos anos, o prognóstico da MM melhorou significativamente graças às novas opções de tratamento. Numa coorte de doentes diagnosticada em 2001-2005, a sobrevida mediana foi de 4,6 anos, e na coorte diagnosticada de 2006 a 2010 já foi de 6,1 anos. Os doentes com mais de 70 anos de idade beneficiam menos destes avanços do que os mais jovens, mas vários estudos demonstraram que as novas substâncias também melhoram significativamente a sobrevivência em doentes MM com mais de 75 anos de idade. As toxicidades são particularmente importantes neste grupo de doentes, porque as toxicidades hematológicas de grau 3-4 e as interrupções da terapia devido a efeitos secundários reduzem a taxa de sobrevivência. Em doentes idosos, as terapias devem, portanto, ser bem toleradas.
No entanto, os doentes idosos formam um grupo muito heterogéneo: alguns ainda estão muito em forma, outros são frágeis. Em indivíduos frágeis, a resistência aos factores de stress – como o cancro e a sua terapia – é reduzida. Mas como se deve avaliar a fragilidade de um doente? Num estudo recentemente publicado, Palumbo et al. uma ferramenta de avaliação que pode calcular a probabilidade de toxicidade e sobrevivência em doentes idosos com MM recentemente diagnosticada, com base em factores tais como idade, estado funcional e comorbilidades [3]. Desde 1 de Outubro de 2015, esta ferramenta de cálculo pode ser encontrada online em www.myelomafrailtyscorecalcu lator.net.
Regimes duplos em doentes com mais de 75 anos
A terapia padrão para MM recém-diagnosticada é normalmente uma combinação tripla. Contudo, em doentes com mais de 75 anos de idade, estes regimes causam uma elevada taxa de efeitos secundários. Estudos recentes mostram que um regime de duas drogas em pacientes com mais de 75 anos de idade reduz a taxa de efeitos secundários e melhora a sobrevivência. Em pacientes frágeis, recomenda-se dar bortezomib apenas uma vez por semana: A taxa de sobrevivência não diminui, há significativamente menos polineuropatias e as descontinuidades terapêuticas ocorrem com menos frequência. O PRIMEIRO ensaio mostrou que também é possível reduzir para metade a dose de dexametasona em doentes com mais de 75 anos de idade sem reduzir as hipóteses de sobrevivência. O orador fez as seguintes recomendações para a terapia de doentes MM com mais de 75 anos de idade (Tab. 1):
- Dose de lenalidomida com mais cuidado;
- Dose completa de bortezomib, mas só administrar uma vez por semana;
- Reduzir para metade a dose de dexametasona.
Fonte: Reunião Anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica, 9-13 de Outubro de 2015, Basileia
Literatura:
- Cook G, et al.: Quimioterapia de alta dose mais transplante autólogo de células estaminais como terapia de consolidação em pacientes com mieloma múltiplo recaído após transplante autólogo anterior de células estaminais (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): um ensaio aleatório, de rótulo aberto, fase 3. Lancet Oncol 2014 Jul; 15(8): 874-885.
- Giralt S, et al: American Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, e International Myeloma Working Group Consensus Conference on Salvage Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2015 Set 30. pii: S1083-8791(15)00641-2. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.016.
- Palumbo A, et al: A avaliação geriátrica prevê a sobrevivência e toxicidade em doentes idosos com mieloma: um relatório do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo. Sangue 2015; 125(13): 2068-2074.
- Larocca A, Palumbo A: Como trato doentes com mieloma múltiplo frágil. Sangue 2015 Ago 31. pii: sangue-2015-05-612960.
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2015; 3(11-12): 28-31
