O lúpus eritematoso sistémico (LES) acarreta um elevado risco de danos de órgãos que ameaçam a vida, mas há uma nova esperança para os que sofrem. Nos últimos anos, o desenvolvimento de opções de tratamento inovadoras tem sido avançado. As novas imunoterapias para cursos severos mostraram ser prometedoras em estudos de casos. Além disso, a extensão da indicação de belimumab para a nefrite do lúpus foi um marco significativo, uma vez que o envolvimento renal é uma das manifestações orgânicas mais graves do LES.
A prevalência do lúpus eritematoso sistémico (LES) nas nossas latitudes é de aproximadamente 35:100 000 [1]. As mulheres têm cerca de nove vezes mais probabilidades de desenvolver a doença do que os homens, sendo a faixa etária dos 16 aos 55 anos a mais frequentemente afectada. Um surto de doença de LES é frequentemente acompanhado de febre, fadiga, dores articulares e musculares. Se não forem tratados, os processos inflamatórios de uma doença de lúpus podem danificar a pele, pulmões, rins, coração ou mesmo vasos sanguíneos e nervos a longo prazo. Há muita coisa a acontecer no campo da investigação terapêutica. Por ocasião da reunião anual da Sociedade Alemã de Reumatologia (DGRh), foram apresentados os resultados actuais de projectos pioneiros no domínio das imunoterapias [1].
Os linfócitos B e os plasmócitos, que produzem anticorpos dirigidos contra o corpo, são de importância central no processo da doença do LES. Tais células também desempenham um papel em certas doenças malignas do sangue. “Por esta razão, há já alguns anos que os investigadores têm vindo a utilizar, a título experimental, terapias específicas da investigação do cancro do sangue em casos particularmente graves”, explica o Prof. Christof Specker, MD, Vice Presidente da DGRh [1]. Especificamente, estamos a falar do CD38 como alvo de daratumumab, por um lado, e das células CAR T dirigidas contra o CD19, por outro [2,3].
Células CAR-T: utilizadas com sucesso contra o lúpus pela primeira vez
Um curso severo e refractário do LES pode ser muito angustiante para as pessoas afectadas. São necessárias novas abordagens terapêuticas para pacientes com lúpus cuja doença não pode ser controlada com as opções de tratamento disponíveis. Numa publicação de 2021 de um grupo de investigação Erlangen liderado pelo Prof. Georg Schett, Prof. Bernhard Manger e Prof. Gerhard Krönke, foi demonstrado que as células do receptor quimérico de antígeno T (CAR-T) dirigidas contra a proteína CD19 nos linfócitos B poderiam levar o lúpus eritematoso sistémico activo e refractário a uma remissão serológica e clínica sustentada [3]. Esta terapia altamente inovadora tem sido investigada clinicamente nos últimos anos, principalmente para o tratamento de casos seleccionados de doenças hematológicas malignas, e já está a ser utilizada com sucesso para tratamentos de doenças malignas das células B refratárias. Neste processo, as células T retiradas de um paciente fora do corpo por leucaférese são geneticamente modificadas de tal forma que causam citólise direccionada dos linfócitos malignos B e plasmócitos após reinfusão no corpo. As células CAR-T continuam mesmo a multiplicar-se no corpo e representam assim uma terapia altamente eficaz e sustentável. Mas o procedimento é muito demorado e comporta também o risco de efeitos secundários. Por esta razão, até agora só tem sido oferecido em centros de hematologia universitários.
A primeira utilização mundial desta terapia celular CAR-T foi particularmente bem sucedida num paciente com 20 anos de idade com LES no Centro Alemão de Imunoterapia da Universidade Friedrich-Alexander de Erlangen-Nuremberga. O doente sofria de nefrite lupus activa, síndrome nefrótica, pericardite, pleurisia, erupção cutânea e artrite, entre outros [4]. As terapias anteriores com hidroxicloroquina, glucocorticóides de alta dose, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, tacrolimus e anti-celulares não controlavam os sintomas do doente. Assim, foi utilizada a terapia celular experimental CD19-modificada CAR-T, resultando na destruição completa e duradoura das células B circulantes, sintomas de doença remetidos e alterações imunológicas do LES no sangue normalizado [4]. Não ocorreram efeitos secundários indesejáveis graves.
Daratumumab: CD38 eficaz como alvo em casos individuais
Um grupo de investigação de Berlim liderado pelo Prof. Dr. Gerd Burmester, Prof. Dr. med. Falk Hiepe e Dr. med. Tobias Alexander investigou o anticorpo monoclonal anti-CD38 daratumumab em dois doentes lupus que não tinham respondido bem às terapias convencionais [2]. Daratumumab reduz o número de plasmócitos e tem sido usado com sucesso durante anos como droga para cancros de plasmócitos. Em ambos os pacientes, a doença do lúpus tinha tomado um curso que ameaçava a vida. Entre outras coisas, sofriam de inflamação do coração e dos rins e de anemia causada por anticorpos. O tratamento com daratumumab (1×/semana) durante um mês melhorou significativamente os sintomas da doença num período de tempo muito curto e permaneceu estável durante vários meses; além disso, o número de auto-anticorpos diminuiu significativamente [5]. Utilizando métodos imunológicos de última geração – incluindo sequenciação de células únicas – foi também possível demonstrar um efeito favorável do daratumumab nos linfócitos T activados, que se pensa desempenharem um papel importante no desenvolvimento da doença. Os efeitos secundários relevantes não ocorreram. Embora houvesse uma gota de anticorpos protectores no sangue, isto não estava associado a um aumento da susceptibilidade a infecções. “Estas novas abordagens terapêuticas são muito promissoras, mas até agora só se revelaram bem sucedidas em casos individuais”, sublinha o Prof. Andreas Krause, MD, Presidente da Sociedade Alemã de Reumatologia. Resta ver como estas terapias dispendiosas e não de baixo risco se provam em estudos maiores e numa perspectiva de longo prazo.
Para além destas estratégias de tratamento, que ainda estão a ser exploradas, a extensão da indicação de belimumab (Benlysta®) para pacientes com nefrite lúpica também alargou a gama de terapias aprovadas (caixa) [6,7].
Congresso: Conferência Anual DGRh 2021
Literatura:
- “Terapias inovadoras contra a doença auto-imune mostram promessa”, Sociedade Alemã de Reumatologia (DGRh), 07.09.2021.
- Ostendorf L, et al: Alvo CD38 com Daratumumab em Lúpus Eritematoso Sistémico Refractário. New England Journal of Medicine 2020; 383(12): 1149-1155.
- “Células plasmáticas no centro de uma nova abordagem terapêutica”, Charité Universitätsmedizin Berlin, 22.09.2020.
- Mougiakakos D, et al: CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. New England Journal of Medicine 2021; 385(6): 567-569.
- Dingermann T: A terapia celular CAR-T ajuda no lúpus eritematoso grave. Pharmezeutische Zeitung, 11.08.2021
- Informação sobre drogas, Benlysta®, www.swissmedicinfo.ch, último acesso 04.11.2021
- “Belimumab agora também aprovado para o tratamento da lupus nephritis”, GlaxoSmithKline (GSK), Outubro 2021.
- Furie R, et al: Ensaio de dois anos, aleatório e controlado de Belimumab em Lupus Nephritis. New England Journal of Medicine 2020; 383(12): 1117-1128.
HAUSARZT PRAXIS 2021; 16(11): 30-31 (publicado 14.11.21, antes da impressão).
InFo DOR & GERIATURA 2021; 3(2): 42-43
