No simpósio sobre o cancro da mama em San Antonio, foram discutidas as possibilidades de prevenção nas mulheres com elevado risco de cancro da mama. O Tamoxifen também mostra uma redução significativa na incidência de carcinomas mamários ER positivos (IBIS-1) 16 anos após o fim da terapia. Se isto ocorrer, os inibidores PI3K podem ajudar a atrasar a resistência às terapias endócrinas no futuro. No entanto, um ensaio de fase II (FERGI) nesta área produziu resultados mistos.
O tamoxifeno anti-estrogénio já foi testado em quatro ensaios randomizados para a prevenção do cancro da mama em mulheres saudáveis e demonstrou que pode reduzir significativamente o risco de doença nos primeiros dez anos de seguimento. No San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, foram apresentados os dados medianos de seguimento cego de 16 anos do ensaio IBIS-I, que investigou a prevenção a longo prazo com tamoxifen. 7154 mulheres em pré e pós-menopausa que apresentavam um risco acrescido de cancro da mama principalmente a partir da história familiar foram aleatorizadas para receber 20 mg/d de tamoxifen ou placebo durante cinco anos. O desfecho primário foi a ocorrência de cancro da mama (carcinoma invasivo e ductal in situ); os desfechos secundários incluíram mortalidade por todas as causas, outros cancros e mortalidade específica do cancro da mama.
Redução de incidências, mas ambiguidade em relação à mortalidade
Após 16,2 anos, tinham ocorrido 589 carcinomas da mama – significativamente menos no grupo do tamoxifeno (246) do que no grupo de controlo (343). Isto também se reflecte na razão de perigo: o risco de todos os tipos de cancro da mama era 29% mais baixo com tamoxifen do que com placebo (HR=0,71[0,60–0,83], p<0,0001). Olhando mais de perto para os subgrupos de cancro da mama, é notável que apenas os receptores de estrogénio invasivos (ER)-positivos do cancro da mama ocorreram significativamente menos frequentemente sob tamoxifen (HR=0,65[0,53–0,80], p<0,0001), enquanto os tipos de ER-negativos não mostraram tal efeito (HR=1,06[0,71–1,58], p=0,8). Houve uma redução não significativa de 30% do risco de carcinoma ductal in situ. A mortalidade por todas as causas aumentou no grupo tamoxifen, mas não atingiu significado (OR=1,10[0,88–1,38], p=0,4). Também não foram observados efeitos significativos do verum na mortalidade específica do cancro da mama. A influência da substância activa na mortalidade permanece assim pouco clara, de acordo com os autores.
Em geral, outros cancros ocorreram ligeiramente mais frequentemente com o tamoxifeno, especialmente cancro endometrial (um efeito secundário conhecido do tamoxifeno), cancro de pele não melanoma e cancro do pulmão. Contudo, o aumento de outros cancros também não foi significativo (350 vs. 315, OR=1,12[0,95–1,32], p=0,2).
Nem o estatuto (pré/pós-menopausa) nem a duração da observação tiveram influência nos resultados, ou seja, globalmente a redução do risco nos primeiros dez anos de seguimento foi a mesma que nos dez anos seguintes (cerca de 30%). As mulheres que fizeram terapia de reposição hormonal durante o tratamento beneficiaram significativamente menos do que as que não o fizeram.
Aumentar a consciencialização
De acordo com os autores, a actualização do estudo IBIS-I mostra que o tamoxifen exerce um efeito preventivo mesmo após o tratamento ter sido interrompido durante muito tempo, tanto em mulheres na pré-menopausa como na pós-menopausa. Tendo em conta a “extensão epidémica” do cancro da mama, as abordagens preventivas que têm um equilíbrio custo-benefício globalmente positivo teriam uma grande relevância. Evidentemente, os efeitos secundários que surgiram especialmente durante a fase de tratamento activo do estudo não devem ser esquecidos. Conseguir que as mulheres saudáveis tomem a droga continuará a ser difícil em qualquer caso. Segundo o líder do estudo Prof. Jack Cuzick, Londres, a sensibilização nesta área precisa urgentemente de ser melhorada: Embora seja normal agir proactivamente para condições de risco cardiovascular, tais como tensão arterial elevada ou colesterol elevado, a consciência preventiva ainda parece ser demasiado baixa para o cancro da mama – tanto entre médicos como entre pacientes.
O estudo foi publicado em paralelo à apresentação no congresso na Lancet Oncology [1].
Inibição PI3K: contornar a resistência?
A via de sinalização do fosfinoinosite triquinase (PI3K) parece ter uma importância central no cancro da mama positivo para as Urgências. A partir de dados pré-clínicos e clínicos, pensa-se que desempenhe um papel fundamental na resistência às terapias endócrinas. É daqui que provém o conceito de contornar os mecanismos de resistência utilizando um inibidor PI3K ao mesmo tempo que a terapia endócrina. O ensaio FERGI é o primeiro ensaio da fase II aleatorizado para testar esta suposição. Comparada a adição de 340 mg/d pictilisibe (GDC-0941) ou placebo à terapia endócrina com fulvestrant (500 mg, dias 1 e 15) em 168 mulheres pós-menopausa com ER-positivo e HER2-negativo avançado ou cancro da mama metastásico. Alguns dos pacientes tinham tumores com mutações PIK3CA, mas não todos. As mutações no gene PIK3CA estão associadas à transdução descontrolada do sinal na via PI3K. O critério de inclusão obrigatória foi o tratamento prévio sem sucesso com inibidores de aromatase no adjuvante ou no cenário metastásico. O ponto final primário era a sobrevivência sem progressão.
Em comparação com o braço de controlo, a sobrevivência sem progressão mediana foi prolongada com a adição do inibidor PI3K (3,8 vs. 6,2 meses), o que correspondeu a uma redução não significativa do risco de 23%. O estado de mutação era importante na medida em que os pacientes com tipo selvagem beneficiavam ligeiramente mais da combinação (3,6 vs. 5,8 meses, FC, 0,64; 95% CI, 0,35-1,17) do que aqueles com mutação (5,1 vs. 6,2 meses, FC, 0,92; 95% CI, 0,48-1,76). Globalmente, porém, as diferenças eram demasiado fracas para definir realmente o estatuto de mutação como um factor relevante, o que causou muita discussão no congresso. Era geralmente esperado que o genótipo PIK3CA fosse decisivo para o resultado.
Os efeitos secundários foram os esperados, principalmente erupções cutâneas e problemas gastrointestinais, tal como conhecidos dos estudos de agente único da fase I. No entanto, levaram frequentemente à redução da dose ou à interrupção da terapia, sugerindo que a dosagem óptima pode não ter sido alcançada. Uma interacção das duas substâncias activas não era evidente. Não se registaram mortes relacionadas com o tratamento.
Que subgrupo beneficiou mais?
Uma análise não planeada de subgrupos mostrou que especialmente as pacientes com ER- e progester- no receptor (PR)- cancro da mama positivo beneficiaram da combinação (3,7 vs. 7,2 meses, HR, 0,46) – independentemente do estado de mutação PIK3CA. Este subgrupo foi responsável por cerca de 70% de todos os casos examinados. Naturalmente, os resultados precisam de ser verificados devido à pequena dimensão da amostra. No entanto, a acreditar no estudo, existe uma potencial sinergia entre os dois agentes em qualquer caso. Por conseguinte, são necessários mais esforços de investigação. Estudos futuros irão provavelmente mudar para inibidores PI3K que não o pictilisibe.
Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium, 9-13 de Dezembro de 2014, San Antonio
Literatura:
- Cuzick J, et al: Tamoxifen para a prevenção do cancro da mama: acompanhamento prolongado a longo prazo do ensaio IBIS-I de prevenção do cancro da mama. Lancet Oncol 2015 Jan; 16(1): 67-75.
ESPECIAL DO CONGRESSO 2015; 6(1): 2-3
