Alergia ao pólen, alergia ao veneno de insectos e dessensibilização oral nas décadas de 60 e 70

Muita coisa tem acontecido desde a dessensibilização do pólen nos anos 60. Um tour d’horizon com os mais importantes destaques históricos médicos de várias décadas de investigação e prática alergológica.

Introdução: a ala das alergias em Zurique

Em 1948, o Prof. Hans Stork (1910-1983), como professor privado recentemente qualificado – palestra inaugural sobre o tema “Significado da alergia no processo da doença” [1] – fundou uma “ala de alergias” com horas de consulta para doentes com alergias do tracto respiratório (rinite pollinosa e alérgica, asma brônquica, dermatite atópica). Guido Miescher – uma “ala de alergias” com horas de consulta para doentes com alergias das vias respiratórias (rinite pollinosa e alérgica, asma brônquica), neurodermatite, anafilaxia, alergias alimentares, alergias a picadas de insectos, etc. Esta instalação foi a primeira policlínica alérgica na Europa. Nos anos do pós-guerra, Stork tinha estudado a teoria da alergia em vários centros de alergia nos EUA e tinha estudado as práticas da “terapia de dessensibilização” no país. Para diagnóstico e terapia, foram importados dos EUA extractos de alérgenos aquosos (Hollister-Stier Lab, Spokane).

Após completar os meus estudos médicos em Zurique de 1956 a 1963, trabalhei como médico assistente no Departamento Médico do Hospital da Cidade de Lugano de 1963 a 1964 e comecei a minha formação especializada como dermatologista em 1965 na Clínica da Universidade Dermatológica de Zurique. Como parte da rotação, vim para a ala das alergias em 1968, quando era um jovem residente. Aí encontrei o meu “nicho ecológico”. Apenas um ano mais tarde fui promovido a médico sénior i.V. 1; em 1971 a médico sénior (Fig. 1). e em 1975, após a minha habilitação, à sua chefia, cargo que desempenhei até me reformar em 2003 e, subsequentemente, dirigi uma clínica de alergologia em Zollikerberg até 2013. Assim, experimentei quase 60 anos de alergologia próxima da pele e pude seguir os marcos da investigação prática em alergologia e alergia durante este período.

Sem dúvida, uma nova era na alergologia foi marcada em 1967-1968 pela descoberta de uma nova classe de imunoglobulinas, as IgE, como portadoras de actividade reagente, e pelo fornecimento de métodos radioimunológicos sensíveis (RIST e RAST) para a sua detecção [2–4]. Graças à descoberta do IgE e à sua quantificação, a alergologia também se tornou “esperançosa” para os imunologistas.

A dessensibilização do pólen na ala de alergias na década de 1960

Nessa altura, os doentes alérgicos ao pólen constituíam uma parte considerável dos doentes na ala das alergias. Os pacientes foram submetidos a extensos testes de picadas com extractos aquosos (diluídos 1:1000) em ambos os membros anteriores e, se negativos, testes intracutâneos com a mesma concentração na parte superior dos braços. Todos os pólens testados positivos foram considerados para “dessensibilização” num extracto misto, que pode conter mais de 40 (!) espécies de pólen, incluindo bordo, salgueiro, jasmim, lilás, gafanhoto negro, cal, sedimento e outros. O tratamento foi administrado em regime ambulatório; a dose inicial era de 1:100 mil milhões da solução de reserva, aumentada com injecções subcutâneas três vezes por semana durante três a cinco meses até se atingir uma dose de manutenção de 0,2 ml (1:100.000), administrada a cada duas a quatro semanas durante três a quatro anos. Não sem razão, os alergologistas foram chamados “shot doctors” na altura e esta prática foi recebida com cepticismo pelos titulares das cadeiras de medicina interna e pediatria, que chamavam às dosagens administradas “homeopáticas”.

O ponto de viragem: Semi-extracts, pólen-guia e dessensibilização até à dose máxima

Um avanço decisivo na prática da terapia de dessensibilização foi a introdução de alergénios extraídos com piridina e adsorvidos em hidróxido de alumínio (os chamados semi-extractos), o que tornou possível administrar a vacina apenas de 14 em 14 dias. As preparações originais da marca ^Allpyral®. dos EUA foram introduzidos na Suíça por volta de 1965 com uma selecção limitada de alergénios (mistura de aveleira do norte, pólen de amieiro e bétula, mistura de erva e artemísia, entre outros): Os primeiros resultados da dessensibilização do pólen com estas preparações semi-pólen na Suíça foram publicados em 1967 por Ferdinand Wortmann de Basileia e em 1968 por Wüthrich e Storck de Zurique, respectivamente. [5,6]. A normalização dos alergénios baseou-se no conteúdo proteico em PNU (Protein Nitrogen Units). Começando com 20 a 50 PNU, a dose foi aumentada para a dose máxima de 10.000 PNU, ou para a concentração tolerada mais alta. Esta concentração de alergénios era muito maior do que com a dessensibilização “homeopática” com extractos aquosos. As conclusões dos dois estudos suíços foram que o tratamento com extractos de pólen em meias-pólenes foi um método de dessensibilização eficaz (taxa de sucesso no primeiro ano 65-70%, nos anos seguintes 75-85%) e, devido ao menor número de injecções, representou um grande avanço para médicos e pacientes. Com base no calendário de reclamações e no espectro de sensibilização dos pólens anemófilos presentes em número suficiente no ar, foi introduzido o conceito de pólens principais (aveleira, amieiro, bétula para a polinose de Primavera, gramíneas/cereais para a polinose de Verão e artemísia para a polinose do final do Verão/outono). (Fig. 2). A empresa Allergopharma AG (nome da empresa actual: Allergopharma AG), Therwil forneceu soluções de teste bem padronizadas e duráveis em glicerina para testes de picadas, bem como semi-extractos e preparações orais para dessensibilização subcutânea e oral da empresa Allergopharma em Reinbeck (Alemanha) a partir de 1973. ^{Novo-Helisen-Depot®} com os alergénios inalatórios mais importantes representava uma nova preparação de alergénios em que se utilizava um procedimento de extracção em duas etapas sem piridina. Em 1977 as nossas experiências de dessensibilização do pólen com ^{Novo-Helisen-Depot®} foram publicadas [7]. Num trabalho posterior, conseguimos provar a sustentabilidade do método de dessensibilização com extractos semi-pólen; especialmente também no que diz respeito à asma polínica [8].

Os extractos semi-depósitos para a dessensibilização de doenças alérgicas – hoje em dia esta terapia é chamada imunoterapia específica para alergénios (ASIT) -, substituíram a longa “dessensibilização” por extractos aquosos, que estava repleta de muitos efeitos secundários, e apenas tiveram em conta os pólenes de bétula, avelã, amieiro, gramíneas e artemísia clinicamente eficazes na solução terapêutica. Só no início dos anos noventa é que o nosso grupo de trabalho demonstrou a importância do pólen de cinzas para a polinose primaveril [9]. Com ligeiras modificações, o SIT com hemi-depotextracts é ainda hoje a imunoterapia de eleição, como confirmado por uma meta-análise [10].

Imunoterapia com pólen hoje: diagnóstico por indicação com base em componentes alergénicos

Com base no calendário de reclamações, o pólen desencadeador pode também ser facilmente determinado anamnésticamente. Consequentemente, é feita uma distinção entre a polinose da Primavera (aveleira, amieiro, bétula e cinza) de Janeiro/Fevereiro a Março/Abril e a polinose do início do Verão (principalmente pólen de ervas e cereais) e, de importância para as regiões do sul, a polinose do final do Verão (artemísia, salicórnia, salicórnia, pântano). [Parietaria officinalis] e tasneira [Ambrosia artemifolia]). No que diz respeito ao início de uma imunoterapia específica (SIT) no final do Outono/Inverno, é hoje indicado um esclarecimento alergológico não só através de testes cutâneos, mas também serologicamente com determinação de IgE para os alergénios recombinantes do pólen. Por exemplo, a aveleira de floração precoce, o amieiro e a bétula pertencem à família das Fagales (tal como a faia e o carvalho, entre outros) e têm um elevado grau de reactividade cruzada devido ao alergénio principal do pólen de bétula Bet v 1. Para imunoterapia específica da polinose de primavera, recomenda-se agora determinar sIgE para pólen de bétula, bem como para rBet v 1 e r Bet v4/rtBet v 12 (alergénios menores). As hipóteses de sucesso da imunoterapia específica estão fortemente ligadas à presença de sensibilização aos principais alergénicos. São apenas especificações. Os anticorpos IgE contra a profilina secundária dos alergénios (rBet v 2) e a proteína Ca-binding (rBet v 4) são detectáveis, existe uma elevada probabilidade de que o SIT não tenha sucesso. No entanto, se o doente tiver especificações. Anticorpos IgE para os principais alergénios, as hipóteses de sucesso do SIT são elevadas. Devido à alta reactividade cruzada dentro do pólen de Fagales, um SIT com apenas um extracto de pólen de bétula é normalmente suficiente. Contudo, como os freixos não são árvores de bétula, este tipo de pólen, da Fraxinus excelsior e não da Fraxinus americana [11], deve ser sempre testado. Serologicamente, Fraxinus excelsior ou nOle e 1, uma proteína inibidora da tripsina, o principal alergénio do pólen da azeitona (Olea europea) com extensa reactividade cruzada com o pólen de cinzas, pode ser determinada. Se o resultado for claramente positivo (>= CAP classe 2), as cinzas devem ser incluídas no extracto do SIT.

No caso de uma alergia ao pólen de erva/cereais, é suficiente – devido à elevada reactividade cruzada dentro da família da erva (Poaceae, anteriormente Gramineae) – determinar os alergénios da erva-dos-prados (Phleum pratense ) rPhl p 1/ rPhl p 5b (g215) e rPhl p 7/rPhl p 12 (g214). Se apenas forem detectáveis anticorpos IgE específicos contra os alergénios secundários Proteína de ligação Ca- (rPhl p 7) e profilina (rPhl p 12), as perspectivas de sucesso do tratamento são baixas. Contudo, se o doente tiver anticorpos IgE específicos para os principais alergénios (aqui rPhl p 1+ rPhl p 5b), pode esperar-se uma boa resposta ao SIT.

O método de escarificação co-sazonal de acordo com Blamoutier (“Quadrillages cutanées”)

Desde o final dos anos 50 até ao início dos anos 80, apenas estavam disponíveis anti-histamínicos sedantes de primeira geração e esteróides sistémicos (orais e intramusculares) para o tratamento sintomático da febre dos fenos. A introdução e o triunfo mundial da terfenadina, o primeiro anti-histamínico não sedativo de segunda geração, só começou na década de 1980. A aprovação na Suíça teve lugar em 1981.

Nesta “era pré-anti-histamínica”, o método de escarificação co-sazonal de acordo com Blamoutier [12] gozou de grande popularidade nas policlínicas alérgicas na Suíça. Os alergologistas franceses introduziram os “quadrillages cutanés” em 1959-1961. As pessoas alérgicas ao pólen foram instruídas a comunicar para tratamento quando os primeiros sintomas apareceram na conjuntiva e na mucosa nasal, e a repetir o tratamento se os sintomas se repetissem. Os intervalos eram geralmente de uma semana, mas podiam variar entre três dias e três semanas, dependendo da contagem do pólen. Isto resultou normalmente em seis a doze sessões por estação. O procedimento é apresentado nas figuras 3A-D. Curiosamente, vários pacientes relataram a ausência de sintomas imediatamente após a formação do soro. Um estudo clínico de Zurique mostrou um sucesso de tratamento de 84% [13]. O mecanismo de sucesso do tratamento não era claro; em qualquer caso, não se podia observar qualquer diminuição de anticorpos IgE específicos (RAST) no soro imediatamente após a quadrillagem e 24 horas depois. Mesmo após a introdução de anti-histamínicos não sedativos e esteróides tópicos, os doentes continuaram a visitar a ala das alergias com o desejo de se submeterem a este método de tratamento até ao final dos anos 80. Hoje caiu no esquecimento.

Veneno de abelha “dessensibilização” com extractos de corpo inteiro: grande desilusão

A dessensibilização para reacções alérgicas após picadas de insectos foi o pão diário dos alergologistas durante muitos anos, juntamente com a dessensibilização do pólen. Foi feito com extractos de corpo inteiro (GKE) de abelhas (B) e vespas (W), com base num estudo de 1930 [14]: investigadores dos EUA relataram um apicultor com alergia ao pó de abelha respiratória após entrar no apiário e urticária com edema de Quincke após picadas de abelhas, que tinha sido dessensibilizado com sucesso com um extracto de corpo inteiro de abelhas (BGKE). Desde este estudo, a dessensibilização com extractos aquosos B e W GKE, mais tarde com extractos em semi-ponto, tem sido praticada em todo o mundo; na sua maioria para toda a vida. Relatámos que “a profilaxia usando dessensibilização específica com GKE tinha sido bem sucedida na nossa população de doentes, mostrando uma taxa de fracasso com GKE aquosa de “apenas” 24% (n=54), e de “apenas” 17% (n=60) com semi-extracts” [15]. A desilusão surgiu em 1978, quando um artigo de Hunt et al. foi demonstrado que, ao contrário do veneno puro das abelhas, a aplicação do BGKE não foi mais eficaz do que o tratamento com placebo [16]. Hoje, o SIT com veneno puro de abelha e vespa é uma história de sucesso.

Dessensibilização oral para alergias inalantes

Para além da imunoterapia subcutânea, a ala de alergias testou intensivamente o efeito da dessensibilização oral para as alergias inalatórias, especialmente em crianças. Foi dito às crianças ou às suas mães que as “gotas de dessensibilização”, extractos de glicerina (principalmente de pólen) tinham de ser tomados de manhã com o estômago vazio, não simplesmente engolidos mas mantidos na boca durante alguns minutos. Era, portanto, o que é agora conhecido como imunoterapia sublingual (SLIT). Num relatório de campo sobre esta terapia, que teve de ser realizada durante pelo menos 3 anos, concluímos que “alguns médicos e clínicos estão cépticos quanto à dessensibilização peroral, embora este método se tenha revelado bem sucedido em crianças até cerca dos 10-12 anos de idade [17]. De facto, a dessensibilização peroral tem as vantagens de ser fácil de realizar e económica graças à sua administração pela mãe, de ser inofensiva em termos de incidentes e efeitos secundários e, por último mas não menos importante, de ser gentil com a criança doente, que não tem de sofrer traumas de muitos anos de injecções e visitas ao médico” [17]. Infelizmente, este tratamento foi considerado ineficaz com base em ensaios controlados por placebo único, mas com uma duração de apenas 1-2 anos, pelo que foi temporariamente abandonado. Foi apenas nos anos 1990-2002 que o SLIT experimentou um renascimento, principalmente devido a estudos da região mediterrânica. Entretanto, o SLIT está bem estabelecido graças também a preparações melhoradas e normalizadas, também sob a forma de comprimidos, com base em numerosos estudos controlados por placebo [18].

dessensibilização oral para a alergia ao leite de vaca – anteriormente rejeitada, agora estabelecida

Desde os anos 80, temos trabalhado extensivamente na dessensibilização oral (DO) das alergias alimentares, especialmente a alergia ao leite de vaca em adultos, e temos descrito repetidamente a metodologia em pormenor [19,20]. Conseguimos demonstrar que em 50% dos casos sob dessensibilização oral do leite, a tolerância total (ou seja, dessensibilização verdadeira) ao leite e ao queijo poderia ser induzida após um período de tratamento de 3-5 anos. [20] (Fig. 4A e B). Pelo menos a tolerância parcial ocorreu em 25%, de modo que os incidentes graves após as refeições já não ocorreram. Contudo, em 25% dos casos, a hipossensibilização oral teve de ser interrompida devido a reacções alérgicas repetidas, mesmo com redução de dose e terapia concomitante com medicamentos anti-alérgicos [20]. Durante a fase inicial da terapia de manutenção de DO, 1 dl de leite de vaca deve ser tomado diariamente, porque uma pausa poderia quebrar novamente a tolerância alcançada. Esta primeira fase corresponde assim à indução de tolerância: se a aplicação diária da dose de manutenção for continuada durante meses, mesmo anos, no entanto, ocorre uma verdadeira dessensibilização; são detectadas a negatividade dos testes cutâneos e as determinações específicas de IgE para as proteínas do leite e caseínas. Este método foi rejeitado por não haver estudos duplo-cegos e controlados por placebo e, portanto, nenhuma prova científica da sua eficácia (!) [21]. Agora este método foi redescoberto pelos pediatras [22–23], mas em vão se procura o nosso trabalho na bibliografia [24–26].

Novas estratégias para melhorar a imunoterapia específica dos alergénios

O progresso da ASIT nos últimos anos baseia-se essencialmente numa melhor normalização dos extractos alergénicos, no desenvolvimento de extractos terapêuticos modificados (alérgenos, por exemplo ^Allergovit® ou ^Polvac®) [27] e na caracterização molecular-biológica dos alergénios naturais até à engenharia genética de alergénios recombinantes importantes [28–29]. As perspectivas são também apresentadas na utilização combinada de SIT com vacinas anti-IgE (rhuMab-E25, omazulimab, Xolair) [30]. Em qualquer caso, a ASIT e a SLIT irão manter ou mesmo expandir o seu papel no tratamento de doenças mediadas por IgE num futuro próximo [31].

Literatura:

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PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2019; 29(5): 8-12