Alergias a drogas

As reacções adversas aos medicamentos dividem-se em reacções do tipo A e tipo B. As reacções de tipo A baseiam-se no mecanismo de acção do medicamento. As reacções de tipo B (alergias a medicamentos) são menos comuns mas potencialmente perigosas e são causadas por uma reacção imunitária ao medicamento.

As alergias a medicamentos (MA) ocorrem geralmente de forma imprevisível. As manifestações são clinicamente muito variáveis e potencialmente perigosas. Os mecanismos subjacentes são heterogéneos e encontrar as causas é difícil. Dados recentes mostraram que a estimulação imunitária na MA é desencadeada por três mecanismos distintos que diferem na velocidade de manifestação, dependência de dose, opções de clarificação e genética [3]. A atribuição de uma reacção é complicada pelo facto de muitos pacientes receberem vários medicamentos ao mesmo tempo. Se houver suspeita de MA, é necessário um esclarecimento cuidadoso. Se for um MA, o paciente afectado deve ser adequadamente informado sobre o seu estado. É recomendado um passaporte de alergia da SGAI (Sociedade Suíça de Alergia e Imunologia); contém informação sobre a gravidade da alergia, medicamentos alternativos tolerados e informação de base sobre o diagnóstico de alergias. O passaporte para alergias está disponível no Centro de Alergias da Suíça (www.aha.ch).

“Reacção adversa às drogas”

As reacções adversas aos medicamentos (RAM) dividem-se em reacções de tipo A e tipo B [1,2]. As reacções de tipo A são comuns (85%) e são devidas a reacções farmacológicas (por exemplo, fadiga após altas doses de bloqueadores anti-H1, gastrite erosiva após NSAID, etc.). As reacções de tipo B (cerca de 15%) são aquelas reacções de hipersensibilidade cujos sintomas não correspondem ao mecanismo de acção da droga, mas são causadas por reacções imunitárias: um exantema após a amoxicilina nada tem a ver com o mecanismo de acção do antibiótico, mas é causado por uma reacção imunitária à amoxicilina.

Reacções de hipersensibilidade: Reacção de tipo B

Formação de um novo antígeno/alergénio (modelo aleatório): Uma droga quimicamente reactiva (por exemplo, penicilina) liga-se a uma proteína por meio de ligação covalente (mecanismo hapten): o complexo hapten-protein é reconhecido como um novo antigénio pelo sistema imunitário, contra o qual se desenvolve uma reacção imunitária complexa com base em diferentes simulações de células B ou T. Clinicamente, dependendo do tipo de estímulo imunitário, existem diferentes sintomas, tais como anafilaxia rápida (mediada por IgE), eczema e exantema (ambos mediados por células T) que só se manifestam após dias, ou hemólise (IgG/IgM). Esta reacção imuno-alérgica segue os princípios da estimulação imunitária às proteínas e pode ser detectada com testes cutâneos e testes in vitro. O número de drogas que estimulam claramente através do mecanismo de hapten é controlável. Alguns fármacos só se tornam medicamentos reactivos após metabolização (por exemplo, sulfanilamidas) (Tab. 1).

p-i (interacção farmacológica com receptores imunitários): Este conceito, desenvolvido no grupo de investigação sobre alergias a medicamentos no Inselspital, combina farmacologia com imunologia [4]. Os medicamentos têm tendência a ligar-se a proteínas através de ligações de hidrogénio, interacções electrostáticas e forças van der Waals, como é o caso das interacções normais liga-receptor. Em parte, estas interacções não covalentes levam ao bloqueio ou estimulação de receptores que são importantes para a activação das células T. No mecanismo p-i, estas interacções “farmacológicas” envolvem os receptores imunitários HLA e TCR. Em contraste com o modelo feliz, apenas a estimulação selectiva das células T ocorre no p-i. Existem vários medicamentos que estimulam principalmente através do mecanismo p-i, e estas reacções são muitas vezes clinicamente problemáticas (hepatite, DRESS, SJS/TEN) (Quadro 1).

No caso das drogas abacavir, carbamazepina ou alopurinol, a ligação relativa de afinidade ocorre principalmente ou exclusivamente a certos alelos HLA: por exemplo, o principal metabolito do alopurinol (oxipurinol) pode ligar-se fortemente ao alelo HLA-B*58:01, abacavir a B*57:01 e carbamazepina a B*15:01 ou A*31:01. As pessoas que têm estes alelos HLA são particularmente susceptíveis ao TN grave como SJS ou VESTIDO: a tipagem HLA pode ser utilizada para detectar o risco de TN grave, o que é frequentemente feito para abacavir e carbamazepina em pessoas do Sudeste Asiático, uma vez que o HLA-B*15:02 é relativamente comum nesta região. Alternativamente, a droga pode ligar-se directamente ao TCR, que reconhece peptídeos no HLA: é o caso, por exemplo, das alergias ao sulfametoxazol, onde foram identificados diferentes locais de ligação no TCR [4]. O diagnóstico baseia-se na detecção de reacções de células T na pele ou no teste in vitro (cyto-LTT).

Efeitos secundários pseudo-alérgicos: Estas são devidas à estimulação directa das células efetoras do sistema imunitário. O melhor estudado é a estimulação dos mastócitos através do receptor MRGPRX2, ligando quinolonas ou relaxantes musculares [5]. Explica a ocorrência de urticária e anafilaxia sob estes medicamentos. As mais importantes são as reacções pseudoalérgicas aos AINE, parte das quais pode ser atribuída ao aumento da produção de leucotrieno [6]. Há activação de eosinófilos e basófilos, bem como estimulação dos mastócitos. Os sintomas são rinossinusite e broncoespasmo no sentido de asma sensível à aspirina, e/ou urticária e anafilaxia. Os Pseudoalérgicos NW são comuns. Uma vez que não há envolvimento do sistema imunitário específico (células B e T), os testes imunitários (testes cutâneos, BAT, cyto-LTT) são negativos (tab. 1) . O diagnóstico baseia-se em testes de provocação, bem como em anamnese e observação do curso no que diz respeito à questão de quais os fármacos que são tolerados ou que desencadeiam sintomas.

Reacções do tipo imediata ou tardia?

As seguintes questões são importantes para o clínico: Poderia ser uma alergia a medicamentos? Distinção entre reacções de tipo imediato e tardio? Sinais de perigo? Que droga é o gatilho?  A MA é frequentemente pensada tardiamente no diagnóstico diferencial, uma vez que as manifestações clínicas da MA imitam várias outras doenças virais ou bacterianas imunitárias ou auto-imunes. No caso de doenças que não podem ser explicadas, a MA deve ser sempre incluída no diagnóstico diferencial. As indicações de MA como causa de sintomas são: Ligação com um medicamento recentemente receitado (desde <1-45 dias) ou sintomas típicos de uma erupção cutânea (exantema), urticária, anafilaxia ou eosinofilia.

É importante distinguir as reacções de tipo imediato das reacções de tipo tardio. As reacções que ocorrem dentro de uma hora após a administração da droga (por vezes peracute, em minutos) são mediadas por IgE ou pseudoalérgicos. Manifestam-se como flash, comichão (tipicamente palmar, plantar, escalpe, axilar, genital), urticária e, se os órgãos internos também são afectados, adicionalmente como anafilaxia (broncoespasmo, vómitos, diarreia, hipotensão, choque cardiogénico). A maioria das reacções só ocorre após seis horas (geralmente só após quatro dias). Com a amoxicilina, o desencadeador mais frequente de MA na Suíça (2-8% dos tratados), o exantema só aparece frequentemente após um período de tratamento de 7-12 dias, por vezes apenas após a descontinuação do fármaco. O exantema é clinicamente relativamente heterogéneo e na sua maioria causado por células T estimuladas por drogas.

As reacções de tipo tardio são dominadas pelo exantema macular, urticaria e maculopapular. A hepatite leve a moderada não é rara, e a pleurisia, a pancreatite, etc. são raras. As reacções bolhosas da pele e das mucosas (conjuntivite, úlcera/aftae oral ou genital), que caracterizam a SJS/TEN e têm uma letalidade de 10-30%, devem ser sempre classificadas como perigosas.  Típicos e, portanto, indicativos são os aumentos maciços de eosinofilia (frequentemente >1 G/l) e linfoblastos (como na infecção pelo vírus Epstein-Barr), que são frequentemente ignorados: Se houver suspeita de MA, fazer sempre um hemograma diferencial ou procurar linfoblastos e, no caso de exantema generalizado, determinar sempre também os valores hepáticos (SGOT/SGPT, LDH, AP, γGT) a fim de detectar o envolvimento hepático; informar sobre os sinais de perigo Quadro 2. Raramente pode ocorrer TN hematológico (trombocitopenia, anemia hemolítica, agranulocitose). Estes são em grande parte mediados por IgG.

Que droga é o gatilho?

A identificação dos factores de desencadeamento da MA é muito complexa. A documentação do medicamento tão precisa quanto possível no que diz respeito à duração, dose e tempo dos primeiros sintomas de MA são centrais para o esclarecimento; em particular, se e que tipo de MA é conhecido com o medicamento correspondente. Por vezes, isto é suficiente para ter sucesso na demarcação e classificação. Uma vez que muitos pacientes recebem terapia combinada, o historial médico é muitas vezes difícil e inconclusivo. O diagnóstico de uma alergia a medicamentos deve ser feito com uma probabilidade de erro tão baixa quanto possível, pois as consequências associadas podem incluir a retenção de um grupo importante de medicamentos e um aumento do custo ou agravamento da terapia.

Testes cutâneos e in vitro: Na clarificação in vivo, devem ser tidas em conta as concentrações, solubilidade, disponibilidade de medicamentos esterilizados, bem como a ingestão simultânea de medicamentos durante os testes e muito mais, para que a clarificação ocorra com o alergologista. Também devem ser considerados os possíveis mecanismos imunitários, ou seja, se a reacção pode estar relacionada com IgE ou célula T. Se houver suspeita de um mecanismo mediado por IgE, os testes cutâneos de picada podem ser realizados com substâncias solúveis e os testes intradérmicos com drogas solúveis estéreis. Para algumas drogas, existe um teste laboratorial para detectar IgE específico de drogas por serologia (método ImmunoCap). As reacções das células T contra a droga podem ser detectadas por testes cutâneos (teste intradérmico e teste epicutâneo). As possibilidades de clarificação in vitro foram recentemente melhoradas:  Se se suspeitar de uma reacção mediada por IgE, é utilizada a MTD. Para reacções tardias, o cyto-LTT in vitro é mais adequado para detectar a sensibilização.  

Reacções de tipo imediato: teste de activação do basófilo: A MTD é adequada para o esclarecimento diagnóstico de uma reacção de tipo imediato (geralmente alguns minutos/horas após a toma de medicamentos). Na BAT, a reacção que ocorre no corpo é “recriada” no laboratório. O sangue é incubado com a droga presumivelmente desencadeadora em substância pura e em concentração ascendente, através da qual os basófilos presentes no sangue são activados em caso de sensibilização. Para além da libertação de mediadores (histamina, heparina), vários marcadores de activação são também expressos na superfície dos basófilos, que podem ser quantificados utilizando a citometria de fluxo. Como o teste requer células vivas, é essencial um tempo de transporte rápido da amostra (<24h). O teste também deve ser registado no laboratório. O material de teste necessário é de pelo menos 4 ml de sangue EDTA.

Os seguintes grupos de medicamentos revelaram-se adequados para o esclarecimento de um MA de tipo imediato com a BAT (experiência de ADR-AC): penicilinas, cefalosporinas, relaxantes musculares, PPI, fluoroquinolonas e vários desinfectantes. Se outros medicamentos forem testados, o teste deve ainda ser considerado experimental. Tal como no teste cutâneo, a sensibilidade da MTD diminui com a distância do evento. Optimamente, a MTD é assim realizada no prazo de um ano após a reacção alérgica.

Reacções de tipo tardio: Teste de transformação linfocitária de citocinas (cyto-LTT): Para a clarificação diagnóstica de reacções alérgicas de tipo tardio através de diagnóstico laboratorial in vitro, o cyto-LTT provou ser útil e – com base em dados anteriores – superior ao teste cutâneo e ao LTT normal: Numa cultura celular de 7 dias das células do doente com o fármaco, são estimuladas células T específicas que secretam citocinas: A análise de certos mediadores em sobrenadantes de cultura celular, nomeadamente IL-5, IL-13, IFN-y, granzyme B e granulysin é adequada para detectar os diferentes tipos de reacções. Dependendo do padrão de distribuição das citocinas, pode-se mesmo tirar conclusões sobre o padrão da doença. Por exemplo, pacientes com exantema maculopapular tendem a mostrar níveis aumentados de IL-5 e IL-13, enquanto os mecanismos de resposta citotóxica, tais como AGEP ou DRESS mostram um aumento de citocinas citotóxicas. O cyto-LTT requer 4050 ml de sangue de heparina, sendo o tempo ideal de colheita de duas semanas a 1-2 anos após a resposta ter sido resolvida, excepto na SJS/TEN onde o teste deve ser realizado o mais cedo possível. Um largo espectro de substâncias activas pode ser testado no cyto-LTT. Isto inclui os gatilhos típicos mais importantes das reacções tardias mediadas por drogas (detalhes em www.adr-ac.ch).

Curso e medidas de sintoma

Como primeira medida, a medicação que só recentemente tem sido administrada deve ser descontinuada. Isto porque é improvável que um medicamento que já tenha sido tomado há muito tempo (por exemplo, um ano) provoque uma alergia. Dependendo da gravidade dos sintomas (tab. 2), são necessárias outras medidas. O VESTIDO é uma reacção sistémica clinicamente grave (exantema maciço, mal-estar, inchaço facial, hepatite e muitas vezes eosinofilia) e é principalmente desencadeado por alguns medicamentos específicos (tab. 3). A vestimenta ocorre frequentemente apenas após várias semanas de terapia e pode causar falência letal de órgãos (cardite, hepatite). Pacientes com exantema grave e VESTIDOS ainda podem desenvolver uma nova MA durante anos contra novos medicamentos (“hipersensibilidade a drogas múltiplas”, MDH) [7]. Em MA suave, a terapia de curto prazo com bloqueadores anti-H1 é suficiente, suplementada por esteróides tópicos. Os esteróides sistémicos são utilizados para a MA grave. A hospitalização e o envolvimento de especialistas são necessários e úteis em doenças de pele bolhosas (SJS/TEN), em VESTUÁRIO e principalmente em AGEP, uma vez que os cursos são frequentemente surpreendentes e a experiência com estes MA graves é importante. O acompanhamento de doentes com DRESS é complicado, uma vez que muitos doentes têm reacções de “flare up” apesar da cessação dos estímulos e alguns doentes desenvolvem MDH.

A duração da sensibilização após a MA não foi suficientemente estudada. Foram observados casos que ainda reagiram fortemente positivos ao medicamento no teste cutâneo ou LTT após mais de 12-20 anos, pelo que se deve assumir um MA permanente: Isto é especialmente verdade para MA grave como o VESTIDO, SJS/TEN e hepatite. Na anafilaxia, a detecção de alergia é mais elevada no primeiro ano após o evento do que mais tarde, uma vez que tem sido observada repetidamente uma diminuição espontânea da IgE específica de drogas. No entanto, esta diminuição não é certa, de modo que – se o mesmo fármaco for para ser usado novamente – uma dose experimental é administrada primeiro: O medicamento é administrado a 1/100 a 1/10 da dose diária e depois rapidamente aumentado para a dose normal dentro de 3-6 horas (“desafio graduado”). A reexposição (“desafio”/teste de selecção) com a dose completa é contra-indicada em reacções graves. No caso das reacções tardias frequentes, originalmente leves (exantema), a reexposição após >2 anos seria possível se se tratasse de uma classe importante de medicamentos.

Mensagens Take-Home

• As reacções adversas aos medicamentos dividem-se em reacções do tipo A e tipo B [1,2]. As reacções de tipo A baseiam-se no mecanismo de acção do medicamento. As reacções de tipo B (alergias a drogas) são menos comuns mas potencialmente perigosas e são causadas por uma reacção imunitária à droga.
• As alergias a drogas podem ser classificadas em formas imuno-alérgicas, p-i e pseudo-alérgicas baseadas no mecanismo de acção da droga com células imunitárias e inflamatórias. As características distintivas referem-se à velocidade de manifestação, dependência de dose, opções de clarificação e genética.
• Além disso, as reacções de tipo imediato devem ser distinguidas das reacções de tipo tardio. Para além da anamnese e observação do curso da doença, um hemograma diferencial pode fornecer pistas de diagnóstico. A identificação dos medicamentos que desencadeiam a doença é complicada. Novos testes in vitro facilitam a detecção do gatilho tanto para reacções imediatas (teste de activação do basófilo, BAT) como para reacções tardias (cyto-LTT).

Literatura:

1. Rawlins MD, Thompson JW: Patogénese de reacções adversas aos medicamentos. In: Davies DM, ed. Livro-texto das reacções adversas aos medicamentos. Oxford: Oxford University Press, 1977: 10-17.
2. Rawlins MD: Farmacologia clínica: reacções adversas aos medicamentos. BMJ 1981; 282: 974-976.
3. Pichler WJ, Hausmann O: Classificação da Hipersensibilidade às Drogas em Formulários Alergicos, p-i, e Pseudo-Alergicos. Int Arch Allergy Immunol 2016; 171 (3-4): 166-179.
4. Pichler WJ, et al.: Drug hypersensitivity: como as drogas estimulam as células T através da interacção farmacológica com os receptores imunitários. Intern Arch Allerg Clin Immunol 2015; 168(1): 13-24.
5. McNeil BD, et al: Identificação de um receptor específico de mastócito crucial para reacções pseudo-alérgicas a medicamentos. Natureza 2015; 519 (7542): 237-241. doi: 10.1038/nature14022.
6. Kowalski ML, et al: Classificação e abordagem prática ao diagnóstico e gestão da hipersensibilidade aos medicamentos anti-inflamatórios não esteróides. Alergia 2013; 68(10): 1219-1232.
7. Pichler WJ, Srinoulprasert Y, Yun J, Hausmann O: Hipersensibilidade a múltiplas drogas. Int Arch Allergy Immunol 2017; 172(3): 129-138.

PRÁTICA DO GP 2018; 13(10): 12-16