Estudos pré-clínicos mostram que as células de Sternberg-Reed, características do linfoma clássico de Hodgkin, utilizam a via de sinalização PD-1 para escapar à imunodetecção. Portanto, os inibidores do ponto de controlo imunitário como o nivolumab, que se liga ao receptor PD-1, poderiam ser eficazes aqui. Os resultados preliminares do estudo fase Ib CheckMate 039 são promissores.
(ag) Ao ligar-se ao receptor PD-1 em células T activadas, o nivolumab impede que ligandos naturais como o PD-L1 e PD-L2 interajam com o receptor. Estes ligandos são frequentemente sobreexpressos no linfoma de Hodgkin e são responsáveis por limitar a activação e proliferação das células T. O Nivolumab previne tais processos e assim estimula o sistema imunitário na sua luta contra as células cancerígenas. A substância mostrou até agora eficácia clínica em vários tumores sólidos.
Actualização para CheckMate 039
Os resultados preliminares de um estudo envolvendo 23 pacientes com linfoma de Hodgkin recaído ou refractário foram apresentados tanto no Congresso ASH 2014 [1] como no New England Journal of Medicine [2]. Estas são as primeiras análises publicadas sobre um anticorpo PD-1 no tratamento do linfoma clássico de Hodgkin. A hipótese era que o nivolumab aumenta a actividade anti-tumoral, por vezes mesmo naqueles pacientes que tinham anteriormente recebido brentuximab vedotina. A dose era de 3 mg/kgKG a cada quinze dias até se confirmar a progressão ou toxicidade insustentável.
A coorte de doentes com pré-tratamento intensivo (n=23) veio do estudo CheckMate 039, ainda em curso na fase Ib, que está a investigar o nivolumab em doentes com doenças hematológicas malignas recidivantes ou refractárias. Os dados sobre linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo foram discutidos separadamente no congresso. Também aqui, os resultados iniciais mostraram uma eficácia promissora [3].
Alta resposta
O parâmetro de eficácia secundária mediu o seguinte nos 23 doentes com linfoma de Hodgkin: A taxa de resposta global objectiva (ORR) foi de 87% (n=20). Quatro pacientes obtiveram uma resposta completa, 16 uma resposta parcial. Nas três pessoas restantes (13%), a doença era estável. Havia 18 casos com terapia prévia de brentuximab em todo o grupo. Aqui, o ORR chegou a 89% – um dos quais teve uma resposta completa. A sobrevivência sem progressão foi de 86% após 24 semanas.
Passando ao ponto final primário, a segurança, os eventos adversos associados a drogas ocorreram em 78% dos doentes, com quase um quarto a sofrer toxicidade de grau 3. Em geral, a erupção cutânea (22%), a diminuição da contagem de plaquetas (17%), e a diarreia, náusea, prurido, fadiga e febre (13% cada) foram os mais comuns. Os efeitos secundários mais graves incluem, por exemplo, a síndrome mielodisplásica e a pancreatite.
Em resumo, o bloqueio PD-1 por nivolumab é tolerável na coorte estudada. Não surgiram novas preocupações de segurança em comparação com estudos anteriores. Para pacientes com linfoma de Hodgkin pré-tratados, as altas taxas de resposta são muito encorajadoras. Eles indicam que a abordagem imuno-oncológica também tem aqui um grande potencial.
A via PD-1 parece ser de importância crítica no linfoma de Hodgkin e parece haver sensibilidade ao bloqueio PD-1. A FDA concedeu a designação revolucionária nivolumab em 2014 para o tratamento do linfoma de Hodgkin em que o transplante autólogo de células estaminais e o brentuximab falharam. Está em preparação um grande ensaio de fase II com vários países participantes.
Literatura:
- Armand P, et al: Nivolumab em Pacientes com Linfoma de Hodgkin Relapsado ou Refractário – Resultados Preliminares de Segurança, Eficácia e Biomarcador de um Estudo de Fase I. ASH 2014 Abstrato #289.
- Ansell SM, et al: PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. NEJM 6 de Dezembro de 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087.
- Lesokhin AM, et al: Resultados preliminares de um Estudo Fase I de Nivolumab (BMS-936558) em Pacientes com Malignidades Linfóides Refractárias ou Relapsadas. ASH 2014 Abstrato #291.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(1): 3
