Anticoagulação em doentes com insuficiência renal e fibrilhação atrial

Em doentes com insuficiência renal e fibrilação atrial, o risco de AVC isquémico é muito aumentado. Nas fases II e III da insuficiência renal, os DOAK são uma boa alternativa aos antagonistas da vitamina K; com a mesma redução do embolismo sistémico e do AVC isquémico (apenas dabigatran), ocorrem menos complicações hemorrágicas com os DOAK. Na fase III, recomenda-se uma redução de dose para todos os DOAKs. Nas fases IV e V da insuficiência renal, as complicações hemorrágicas são um risco importante. Apixaban, rivaroxaban e edoxaban são aprovados para a fase IV em doses reduzidas, mas devido à falta de dados, o reajustamento a estes agentes não pode ser recomendado. Para a insuficiência renal de fase V, existe uma contra-indicação para todos os antagonistas do DOAK e da vitamina K. Se a anticoagulação ainda for considerada, deve ser pesada contra o risco individual de AVC e hemorragia.

A insuficiência renal crónica (CNI) é uma restrição irreversível da função renal na qual a função de filtração do rim é reduzida e os produtos de degradação do metabolismo de proteínas não podem ser eliminados suficientemente. As substâncias tóxicas tais como creatinina, ureia e ácido úrico acumulam-se em altas concentrações no sangue e há um desequilíbrio da água e do equilíbrio electrolítico. A partir dos 30 anos, a prevalência do CNI é de 7,2% [1]. A partir dos 70 anos, a prevalência sobe para cerca de 37,8%, o que a torna um problema de saúde global. O CNI é definido por uma redução na taxa de filtração glomerular (TFG), albuminúria e proteinúria [2].

Em geral, deve lembrar-se que existem diferentes métodos para a determinação do TFG. Para a avaliação do risco, as fases do CNI estão divididas em cinco categorias de acordo com a taxa de filtração glomerular e a proteinúria (Tab. 1) [2]. A determinação da taxa de filtração glomerular fisiológica através de uma análise urinária de 24 horas é precisa mas não particularmente prática. Portanto, na prática clínica, utiliza-se a TFG calculada ou estimada (TFG calculada por Cockroft-Gault, estudo MDRD ou CKD-EPI) [2], que pode diferir dependendo do método de cálculo devido às diferentes fórmulas de cálculo, especialmente nas fases mais elevadas da insuficiência renal.

A fibrilação atrial não-valvar (FA) é uma arritmia cardíaca intermitente ou permanente com actividade atrial desordenada que não tem origem na válvula mitral. Com base na classificação da NYHA para insuficiência cardíaca, o estadiamento é dividido em quatro graus de acordo com os sintomas e a deficiência do paciente pelo FCR (Tab. 2) . O FCR tem uma prevalência de cerca de 1%, dividida em 0,5% da população entre os 50 e 59 anos de idade e até 18% naqueles com mais de 85 anos [3].

Relação entre insuficiência renal e fibrilação atrial

Alguns estudos já demonstraram a associação entre o CNI e o aumento da prevalência do FCR. A insuficiência renal é considerada outro factor de risco para o FCR, juntamente com a hipertensão arterial [4]. CNI e FCR como doenças independentes, mas especialmente em combinação, estão associados a um aumento da taxa de mortalidade [5]. Numa publicação com 387 pacientes com FCR, foi demonstrado que a pontuação eGFR e CHADS2 são preditores independentes de doenças cardiovasculares e mortalidade [6]. Assim, o FCR e o CNI estão associados a um aumento da taxa de mortalidade. Além disso, é demonstrado um aumento da prevalência devido à idade dos pacientes, uma influência da insuficiência renal no desenvolvimento do FVC, bem como um aumento da taxa de mortalidade em pacientes com CNI e FVC.

Interacção da insuficiência renal, fibrilação atrial e AVC

O FCR é a causa mais comum de AVC isquémico. A isquemia cerebral cardioembólica devida apenas à fibrilação atrial causa cerca de 20-25% de todos os acidentes vasculares cerebrais [7,8]. Numa meta-análise recente, a incidência de FCR recentemente detectado após um ataque isquémico transitório (AIT) ou AVC foi de 23,7% [9]. Os acidentes vasculares cerebrais embólicos causados por FCR não só são maiores do que os causados por micro ou macroangiopatia, como também estão associados a défices neurológicos mais graves e ao aumento da mortalidade de 20-25% nos primeiros 30 dias [10]. Este risco aumenta ainda mais quando o CNI está presente, devido às correlações acima mencionadas. Com a redução do eGFR, o risco de derrame cardioembólico aumenta para 39% [11]. Vários estudos mostram que a CNI é uma causa do FCR, mas também que o desenvolvimento da insuficiência renal que requer diálise está associado ao aumento das taxas de FCR [4,12,13]. Uma análise de coorte dinamarquesa de cinco anos em doentes com FCR não-valvular e CNI que exigiam diálise confirmou que estes doentes (CHA2DS2-VASc score ≥2) tinham um risco 5,5 vezes maior de AVC isquémico e de eventos tromboembólicos [14].

Antagonistas de vitamina K

Os antagonistas da vitamina K são medicamentos anticoagulantes que inibem a produção de factores de coagulação dependentes da vitamina K (factores II, VII, IX e X). Exemplos são warfarina, fenprocoumon e acenocoumarol. A dosagem é individual e é ajustada à coagulação actual (INR). O efeito geralmente demora alguns dias e dura até cinco dias. Em doentes renalmente saudáveis com FCR e uma pontuação CHA2DS2-VASc [15], o tratamento com antagonistas de vitamina K (alvo INR: 2-3) é considerado a terapia mais eficaz para a profilaxia do AVC isquémico (fig. 1), enquanto que o tratamento com inibidores da função plaquetária não pode ser recomendado ≥1 .

Em contraste, o assunto é mais complexo para os pacientes com CNI. Embora os antagonistas de vitamina K também tenham sido utilizados regularmente nestes pacientes nas últimas décadas, isto é contra-indicado de acordo com os regulamentos de licenciamento (ver Compêndio de Drogas). Além disso, nos últimos anos tem havido provas crescentes de que a warfarina, por exemplo, pode levar à nefrocalcinoses e, portanto, afectar negativamente a função renal e o próprio resultado a longo prazo [16].

Curiosamente, em paralelo com a introdução dos novos anticoagulantes orais (DOAcs), a situação do estudo sobre o tratamento com antagonistas de vitamina K em doentes com CNI tem sido trabalhada de forma mais intensiva nos últimos anos. Por exemplo, um estudo prospectivo de coorte sueco mostrou que o embolismo sistémico, incluindo o AVC, foi significativamente reduzido com o tratamento com warfarina em doentes com CNI, FVC e enfarte do miocárdio prévio [17]. Curiosamente, isto também se aplicava às fases III e IV do CNI. O já citado estudo de Bonde et al. mostrou que em doentes com CNI e CHA2DS2-VASc score ≥2, o tratamento com warfarina reduziu o risco de AVC grave e hemorragia (HR 0,71; 95% CI 0,57-0,88) [14]. Resultados semelhantes foram obtidos num estudo de registo dinamarquês: em 132 372 pacientes com FCR que receberam terapia com warfarina, o risco de AVC foi reduzido em 16% (HR 0,84; 95% CI 0,69-1,01) naqueles que tinham ou desenvolveram CNI durante o curso (n=3587) [12]. Curiosamente, este efeito também foi observado em doentes com o grau mais elevado de CNI ou diálise (56% de redução do risco; HR 0,44; 95% CI 0,26-0,74). Em contraste, um estudo de coorte retrospectivo canadiano (incluindo meta-análise) não mostrou qualquer efeito favorável da warfarina sobre a taxa de AVC ou mortalidade em doentes que necessitam de diálise (HR 1,14 ajustado; IC 95% 0,78-1,67) [18]. Este estudo foi dominado por um risco 44% mais elevado de hemorragia em doentes tratados com warfarina em comparação com os que não recebem anticoagulação oral (HR 1,44 ajustado; IC 95% 1,13-1,85) [18].

Novos anticoagulantes orais

A nível mundial, os antagonistas não-vitamínicos da vitamina K (DOAK; apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban) estão a ser cada vez mais utilizados em vez dos antagonistas da vitamina K para a prevenção do derrame embólico cardiogénico no VCF (Fig. 1). As vantagens dos DOAKs em comparação com os antagonistas da vitamina K são o início mais rápido da acção, a semi-vida mais curta e o menor potencial de interacção com outros medicamentos. A determinação regular da coagulação (INR) como com os antagonistas de vitamina K não é necessária. Os medicamentos não precisam de ser doseados e têm uma dose padrão de uma (rivaroxaban e edoxaban) ou duas (apixaban e dabigatran) administração oral.

Nos grandes ensaios randomizados (ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY e ROCKET AF), estes fármacos demonstraram ser equivalentes à warfarina em termos de profilaxia de novos AVC isquémicos em doentes com VHF [19–22]. Dabigatran foi a única substância que mostrou uma maior eficácia na redução de ataques isquémicos na dosagem de 150 mg em comparação com a warfarina. É também significativo para a prática clínica diária que os DOAcs tenham conseguido reduzir a taxa de incidência de hemorragias intracranianas, em alguns casos consideravelmente, em comparação com a warfarina, com um risco geral semelhante de hemorragia [19–22]. É encorajador que várias opções estejam agora disponíveis para a profilaxia secundária em doentes com AVC e FCR. Isto resulta na necessidade de comparar DOAKs entre si, mas isto parece problemático em termos de eficácia, pois não foram testados uns contra os outros nos ensaios aleatorizados [23,24]. Por outro lado, parece fazer mais sentido considerar as propriedades da substância, por exemplo, o metabolismo.

De facto, a disfunção renal é aqui um diferenciador crítico, uma vez que aumenta os níveis de drogas DOAcs no sangue, o que por sua vez aumenta a meia-vida e a eficácia das substâncias (Tab. 3) . Isto é especialmente verdade para a dabigatran, 80% da qual é excretada renalmente e pode potencialmente acumular-se no CNI. A dosagem de dabigatran deve, portanto, ser reduzida para 2× 110 mg na fase III do CNI. Por fim, isto também se aplica aos inibidores do factor Xa rivaroxaban (redução para 1× 15 mg), edoxaban (redução para 1× 30 mg) e apixaban (redução para 2× 2,5 mg), que são menos excretados através do rim, se pelo menos um outro co-factor estiver presente, como a idade >80 anos ou peso <60 kg) (Tab. 3) . Os quatro agentes mostraram manter a eficácia após a redução da dose nos doentes com CNI, incluindo a eficácia de dabigatran 150 mg na redução do AVC isquémico). [22,25–27]. É de salientar que uma análise de subgrupos do estudo ARISTOTLE sugere que, especialmente no caso da função renal deficiente, existe uma vantagem no que diz respeito à redução de eventos hemorrágicos, enquanto a protecção contra eventos isquémicos foi mantida [25]. Isto foi confirmado numa meta-análise recentemente publicada, envolvendo 40 145 doentes [28].

Procedimento para insuficiência renal

Globalmente, os dados existentes sugerem que os DOAcs são uma boa alternativa terapêutica aos antagonistas da vitamina K em doentes com CNI (Fig. 1). Contudo, coloca-se sempre a questão de como proceder aqui na prática clínica. Parece fazer sentido fazer depender o procedimento da extensão do CNI (quadro 4).

Em doentes com insuficiência renal moderada (fases II e III), tanto os antagonistas de vitamina K como os DOAK podem ser considerados. [29]Os DOAC parecem ser uma boa alternativa aos antagonistas da vitamina K, especialmente na fase II, uma vez que uma meta-análise recente mostrou benefícios na redução tanto da embolia sistémica como do AVC isquémico e na redução da hemorragia. [30]. Na fase III da insuficiência renal, recomenda-se uma redução de dose para todos os DOAcs. Em doses reduzidas, estes medicamentos são uma boa alternativa aos antagonistas da vitamina K, uma vez que as taxas de sangramento foram significativamente mais baixas com a mesma redução nos eventos embólicos (apenas a dabigatran mantém o efeito redutor do AVC) [29,30].

Rivaroxaban, apixaban e edoxaban são aprovados em princípio em doses reduzidas para tratamento em doentes com CNI grau IV. Contudo, é importante perceber que o grau IV CNI foi uma contra-indicação nos grandes ensaios aleatorizados, e em última análise não existem dados sólidos sobre a eficácia e complicações hemorrágicas. Assim, nenhuma recomendação para a utilização do DOAK pode ser feita para esta fase da insuficiência renal [29]. Nos EUA, mas não na Europa, foi aprovada uma dose baixa de dabigatran (2× 75 mg) em doentes com CNI de fase IV com base em simulações de dose e eficácia em doentes com CNI.

Na fase V da insuficiência renal ou em doentes submetidos a hemodiálise, o tratamento DOAK não pode ser recomendado, uma vez que simplesmente não existem dados fiáveis. Dabigatran e rivaroxaban mostraram taxas de sangramento crescentes em comparação com a warfarina num estudo recente em doentes que necessitavam de diálise, mas o número de doentes era muito pequeno e os eventos globais eram poucos (n=8064 warfarin versus n=281 dabigatran e n=244 rivaroxaban) [31]. A insuficiência renal de fase V foi uma contra-indicação nos ensaios clínicos e é também mencionada como tal na informação do produto das respectivas preparações. Uma alternativa no sentido de uma decisão terapêutica individual são os antagonistas da vitamina K, que, no entanto, como já foi mencionado, também estão contra-indicados na CNI e, numa análise recente, não puderam evitar significativamente os eventos embólicos, mas resultaram em mais hemorragias [18].

Monitorização da função renal

Uma vantagem considerável dos DOAKs é que não é necessária uma monitorização próxima, tal como INR com antagonistas de vitamina K. No entanto, devido às vias metabólicas descritas, é urgentemente necessária uma monitorização regular da função renal. Em doentes renais saudáveis, os intervalos anuais são suficientes. No entanto, os doentes com CNI devem ser acompanhados mais de perto, dependendo do estádio de CNI, da idade, das doenças concomitantes e do DOAK utilizado, em particular como dabigatran, e em menor grau edoxaban, são metabolizados em maior grau através do rim (Tabela 4).

Conclusão

Os doentes com insuficiência renal e fibrilação atrial estão entre os que correm maior risco de ter um AVC isquémico. Neste contexto, a anticoagulação oral destes pacientes deve ser considerada com urgência. De facto, contudo, dependendo do grau de insuficiência renal, a anticoagulação pode representar um verdadeiro desafio terapêutico, uma vez que as complicações hemorrágicas são um risco grave, especialmente nas fases IV e V. Em contraste, as fases II e III da insuficiência renal são relativamente não problemáticas, nas quais a terapia com um DOAK é uma boa alternativa a Marcumar ou Fenprocoumon e ocorrem menos complicações hemorrágicas com a mesma eficácia em termos de redução de eventos embólicos.

As fases IV e V da insuficiência renal são mais problemáticas. Embora apixaban, rivaroxaban e também edoxaban sejam aprovados para esta fase em doses reduzidas, não se pode recomendar uma nova fixação sobre estas substâncias devido à falta de dados sólidos. No entanto, é concebível que os pacientes que estão num dos DOAcs mencionados e atingem a fase IV no decurso da terapia devem permanecer nele sob rigoroso controlo da sua função renal, na esperança de que a sua função renal volte a melhorar a médio prazo. Para a insuficiência renal de fase V, existe uma contra-indicação para todos os DOAK. Este é também o caso dos antagonistas da vitamina K e os dados não provam qualquer benefício. Em última análise, deve ser tomada uma decisão individual para estes pacientes, tendo em conta o risco individual de AVC, bem como de doenças concomitantes.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não se orientam por quaisquer interesses económicos na preparação do artigo.
deixar. Wolf-Rüdiger Schäbitz recebeu honorários de oradores da Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer-BMS e Daiichi. Frédéric Zuhorn não tem conflitos de interesses.

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