O novo erenumab receptor de anticorpos CGRP poderia dar início a uma nova era na terapia da enxaqueca. Os resultados iniciais dos ensaios da fase II são esperançosos.
O peptídeo relacionado com o género calcitonina (CGRP) desempenha um papel importante no desenvolvimento de distúrbios da dor de cabeça, provavelmente porque funciona principalmente como um potente vasodilatador e neuromodulador. Embora tenha sido demonstrado em estudos que a CGRP está associada à dor de cabeça e enxaqueca, a sua origem exacta e o mecanismo de acção subjacente ainda não são totalmente compreendidos.
Uma possível ligação entre a CGRP, como componente do sistema trigeminovascular, e as perturbações da dor de cabeça tem sido intensamente discutida desde 1988. Com base nesta suposição, foram também desenvolvidos os primeiros antagonistas do CGRP, que deveriam encontrar a sua aplicação na terapia da dor aguda em particular. Contudo, a utilização destes pequenos peptídeos levou a um aumento de problemas hepáticos graves, o que acabou por significar o fim dos antagonistas do CGRP numa possível terapia de enxaqueca.
O receptor CGRP no cérebro
O CGRP é na realidade uma variante de emenda do gene da calcitonina, que produz um pequeno neuropeptídeo que também está envolvido em processos de nocicepção, entre outras coisas. O CGRP é produzido e libertado principalmente como resultado de estímulos de dor (Fig. 1). Provoca uma vasodilatação muito eficaz dos vasos, o que a torna parcialmente responsável pelo eritema da dor que ocorre frequentemente. No entanto, a tarefa original da vasodilatação mediada por CGRP é bastante diferente: Trata-se principalmente de iniciar uma reparação de possíveis danos que causaram o estímulo da dor.
Outros estudos mostraram também que o CGRP foi elevado no plasma da veia jugular de pacientes com enxaqueca, por exemplo. É muito provável que o peptídeo também tenha desempenhado um papel nos respectivos sintomas de dor. A origem do peptídeo dentro do cérebro, no entanto, permaneceu pouco clara.
O peptídeo CGRP foi detectado imunohistoquimicamente em estruturas cerebrais tais como a dura-máter, o gânglio trigémeo e a medula oblonga. O seu parceiro, o receptor CGRP, também se mostrou encontrado nestas secções do cérebro. Contudo, o receptor só se forma naquelas células nervosas que não produzem e libertam elas próprias o ligando, CGRP. Além disso, o receptor CGRP encontra-se em vasos arteriais da dura-máter e em células mononucleares do sistema imunitário.
Após o ligante se ligar ao seu receptor, é activado, o que por sua vez leva a um aumento intracelular da concentração de cAMP, um efeito significativo da transdução de sinal nas células. Este processo poderia ser prevenido experimentalmente com sucesso, tanto através do bloqueio do CGRP ligante como através da inibição do receptor CGRP.
Conclusão: A CGRP e o seu receptor encontram-se em áreas do cérebro que se pensa serem parcialmente responsáveis pelo desenvolvimento de distúrbios de cefaleias e enxaquecas. Além disso, ambos podem ser especificamente inibidos e assim as reacções subsequentes podem ser travadas. Ambos juntos fizeram da CGRP um candidato interessante para o desenvolvimento de potenciais terapias de anticorpos na profilaxia da enxaqueca.
Dados actuais dos estudos da fase II
Os resultados do estudo inicial sobre o erenumab receptor de anticorpos CGRP são de facto bastante promissores, por exemplo, dados de um estudo de fase II com 483 doentes com enxaqueca episódica que foram divididos em quatro braços de tratamento e receberam placebo ou o anticorpo (doses: 7 mg, 21 mg e 70 mg respectivamente). O anticorpo receptor CGRP era administrado subcutaneamente a cada quatro semanas durante um período de três meses [2].
Apenas na dose de 70 mg erenumab teve um efeito significativo em comparação com placebo – nas semanas 9-12, o número de dias de enxaqueca foi reduzido em 3,4 dias vs. 2,3 dias no grupo verum em comparação com a linha de base (p=0,021) [2]. A taxa de resposta de 50% foi também mais elevada no grupo verum (46%) do que com placebo (30%) [1]. As reacções adversas ocorreram em ambos os grupos em cerca de metade dos doentes deste estudo, principalmente sob a forma de nasofaringite, fadiga e dores de cabeça [2].
Tal como para a enxaqueca episódica, o erenumabe também poderia ser útil para doentes com enxaqueca crónica. Num ensaio da fase II (AMG 344) com 667 participantes, receberam 70 mg ou 140 mg do anticorpo ou uma preparação placebo correspondente subcutânea de quatro em quatro semanas durante três meses [2]. O principal ponto final do estudo foi a alteração do número de dias de enxaqueca por mês dentro das semanas de tratamento 8-12 em comparação com a linha de base. Ambos os grupos de anticorpos (70 mg, 140 mg) conseguiram uma redução nos dias de dor de cabeça de 6,6 dias por mês vs. 4,2 dias com placebo, em comparação com o grupo placebo (Fig. 2) [3].
Além disso, o resultado em pacientes com uso excessivo de medicamentos para enxaquecas é particularmente interessante: no estudo (AMG 344), estes pacientes aparentemente beneficiaram da terapia profilática com anticorpos – e isto mesmo sem desintoxicação prévia [3].
Segurança cardiovascular da terapia de anticorpos
Uma vez que os receptores CGRP são encontrados em muitos tecidos e órgãos do corpo, para além do sistema nervoso, por exemplo, também no coração, surgiram muito cedo preocupações de que a inibição da sinalização CGRP no coração pudesse bloquear a cardioprotecção na isquemia aguda (enfarte do miocárdio) em doentes com CHD [4]. No entanto, isto não foi demonstrado em estudos com animais até agora; pelo contrário, não foi previamente encontrado qualquer efeito no ritmo cardíaco ou na pressão arterial, por exemplo, em ratos saudáveis [5]. Assim, pode actualmente assumir-se que a terapia com anticorpos subcutâneos para a enxaqueca tem apenas um baixo risco cardiovascular agudo – contudo, os efeitos a longo prazo do bloqueio da CGRP e os mecanismos de protecção possivelmente mediados pela CGRP precisam de ser mais investigados no futuro.
Anticorpos para terapias de enxaqueca estabelecidas
Um grande problema na profilaxia da dor de cabeça – e é por isso que novas formas de terapia são actualmente urgentemente necessárias – é a fraca adesão dos doentes ao tratamento. Embora até 66% dos pacientes ainda sigam o plano terapêutico quando tomam o medicamento de profilaxia uma vez por dia, este número é significativamente mais baixo com apenas 30% quando o tomam várias vezes ao dia. Quase um em cada cinco pacientes também termina a profilaxia prematuramente devido a efeitos secundários relacionados com substâncias. Tudo isto acaba por levar ao facto de, actualmente, em cada quarto a cada segundo doente de enxaqueca (25-50%) interromper a profilaxia antes de atingir a duração ou dosagem planeada. Menos de 25% dos doentes tomam a profilaxia da enxaqueca oral durante mais de um ano. Na segunda e terceira profilaxia, a aderência após seis meses é mesmo apenas de cerca de 16% [6–9].
A nova abordagem terapêutica utilizando anticorpos monoclonais receptores CGRP, como o erenumabe, por outro lado, poderia oferecer as seguintes vantagens em relação à terapia convencional da enxaqueca:
- Maior especificidade
- s.c.-/i.v.-aplicação, para que os comprimidos não sejam mais necessários, o que poderia aumentar a aderência terapêutica
- Menos efeitos secundários
- Início imediato da acção
- A titulação da dose não é necessária.
Conclusão para a prática
Muitos doentes com dores de cabeça e enxaquecas não estão suficientemente bem tratados com os medicamentos actualmente disponíveis. Os efeitos secundários e a falta de aderência à terapia que daí resulta, na sua maioria, favorecem esta situação. Por conseguinte, o apelo a novas abordagens terapêuticas que têm menos efeitos secundários e são mais especificamente eficazes está a tornar-se cada vez mais alto.
Uma vez que o CGRP desempenha um papel muito importante na fisiopatologia da dor de cabeça primária, os anticorpos receptores CGRP poderiam desempenhar um papel fundamental no tratamento da enxaqueca episódica e crónica no futuro. Os dados clínicos iniciais dos ensaios da fase II apoiam a eficácia da terapia de anticorpos na redução significativa do número de dias de enxaqueca por mês. Isto significa que os anticorpos receptores CGRP podem, de facto, tornar-se uma opção terapêutica promissora para os doentes de enxaqueca num futuro próximo.
Fonte: IS07 “Monoclonal antibodies against CGRP – for migraine-specific prophylaxis” (Organizador: Novartis), Congresso Alemão da Dor 2017, 13 de Outubro de 2017,
Mannheim (D)
Literatura:
- Kandel ER, et al.: Principles of Neural Science; 2000; 4ª edição , New York: Mcgraw-Hill Professional.
- Sun H, et al: Lancet Neurol 2016; 15(4): 382-390.
- Tepper S, et al: Lancet Neurol 2017; 16(6): 425-434.
- MaassenVanDenBrink A, et al: Trends Pharmacol Scicol 2016; 37(9): 779-788.
- Zeller J, et al: Br J Pharmacol 2008; 155(7): 1093-1103.
- Evans & Linde: Headache 2009; 49: 1054-1058.
- Gracia-Naya, et al: Rev Neurol 2011; 53: 201-208.
- Hepp, et al: Cephalagia 2015; 35: 478-488.
- Mulleners, et al: Cephalalgia 1998; 18: 52-56.
PRÁTICA DO GP 2017; 12(11): 36-38
