As esperanças repousam na terapia causal

O desenvolvimento de novas terapias causais para a fibrose cística está a progredir rapidamente. Novos correctores estão actualmente a ser testados. Num futuro previsível, uma terapia causal deverá estar disponível para 90% de todos os pacientes.

Nas últimas décadas, a fibrose cística foi abordada principalmente através do tratamento dos sintomas: inalações mucolíticas, antibióticos, fisioterapia. Isto teve certamente o seu sucesso: de uma doença com uma mortalidade pré-escolar, a medicina transformou a fibrose cística numa doença com uma esperança de vida na meia idade adulta. No entanto, também tinha de ser notado que a curva de sobrevivência se aplanou nos anos 80. Embora a esperança de vida tenha aumentado desde a década de 1940, desde a infância até cerca de 25 anos, apenas cerca de mais 10 anos foram ganhos nas últimas décadas. O futuro reside agora em terapias causais com moduladores CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).

A base para que seja possível reparar farmacologicamente a proteína CFTR é uma compreensão dos defeitos moleculares. “Conhecemos mais de 2000 mutações nesta proteína e podemos dividi-las em cinco classes de defeitos”, explicou o Prof. Dr Marcus A. Mall, Chefe da Clínica de Pediatria com foco em Pneumologia e Imunologia com Medicina Intensiva na Charité – Universitätsmedizin Berlin, na sua palestra no 60º Congresso da DGP em Munique. Estes incluem defeitos que resultam na não formação de qualquer proteína, maturação da proteína que não funciona correctamente, canais de cloreto CFTR incorporados na membrana mas que não funcionam como canais per se, ou actividade reduzida dos canais. “O que aprendemos nos últimos 10 anos é a traduzir a compreensão disto em princípios ou conceitos para terapias causais”.

Os canais de cloreto de CFTR em falta são a raiz do mal

O cerne do problema: se faltarem os canais de cloreto CFTR na superfície, o resultado é, em última análise, um muco desidratado e, portanto, altamente viscoso, e a depuração mucociliar não funciona. Isto surge porque não existem canais de cloreto CFTR na membrana, o que se chama uma mutação de função mínima (MF). Isto inclui também a mutação mais comum F508del. Ou os canais são incorporados mas não funcionam como um canal ou têm apenas uma função residual, que é conhecida como uma mutação de porta ou uma mutação de função residual (RF). Estas mutações são tratadas com potenciadores chamados potenciadores, que têm o efeito de aumentar a actividade dos canais que já se encontram na membrana. Contudo, este tipo de mutação requer primeiro um corrector que leva a que a proteína chegue à superfície em primeiro lugar, onde a actividade é depois adicionalmente aumentada por um potenciador.

Os primeiros medicamentos com moduladores CFTR já se encontram na clínica. Um avanço foi a aprovação do primeiro amplificador ivacaftor em 2011, inicialmente para a mutação G551D. “O que vimos foi uma melhoria realmente retumbante na função pulmonar”, recorda o Prof. “No entanto, apenas num número relativamente pequeno de pacientes. É por isso que era importante que, em 2015, obtivéssemos uma primeira terapia de combinação corrector/potenciador, com a qual também podemos tratar os doentes com a mutação F508del”. No entanto, é de notar que esta terapia só tem funcionado até agora para pacientes homozigotos, que constituem cerca de 50%. O perito prosseguiu dizendo que seria obviamente ideal se fosse suficiente tratar apenas um alelo F508del, uma vez que cerca de 90% da população CF carrega um alelo com esta mutação. Desde o final de 2018, uma nova combinação corrector/potenciador, tezacaftor/ivacaftor, está disponível, mas até agora só funciona homozigamente.

Sucesso retumbante com Ivacaftor

Os efeitos desta terapia moduladora na função pulmonar e também no teste do suor como biomarcador da função CFTR mostram um sucesso retumbante do ivacaftor com uma melhoria de 10,6% no _VEF1 e uma queda no cloreto de suor de quase 50 mmol/l. Os pacientes quase atingem assim o limite superior de um teste de suor normal sob ivacaftor. Em contraste, o efeito sobre a função pulmonar com as duas combinações corrector/potenciador disponíveis é estatisticamente significativo mas comparativamente moderado, e a queda do cloreto de suor é ainda menos pronunciada. “Isto significa que, por um lado, temos uma correcção altamente eficaz destas mutações de portões e funções residuais, mas por outro lado temos um ‘limite de eficácia’ para a correcção farmacológica desta mutação comum de F508del com os correctores existentes”, resumiu o Prof. Mall.

A questão de porque é que a função desta mutação não pode ser melhorada tem sido abordada por vários estudos básicos nos últimos anos, com respostas reveladoras. A razão para o limite de eficácia dos correctores CFTR foi encontrada no facto de F508del interferir com a dobragem de CFTR em vários locais, por isso, em princípio, existem aqui dois defeitos bioquímicos. “É apenas lógico que precisa de pelo menos dois correctores para resolver este problema eficazmente. Isto levou à procura de novos correctores para além do lumacaftor de primeira geração e ivacaftor com métodos de alto rendimento – e eles encontraram-nos.

Novos correctores para o futuro

O Prof. Mall apresentou dados dos testes de três novos correctores, realizados nas células epiteliais das vias aéreas de doentes com um alelo F508del e uma segunda mutação grave. Utilizando o exemplo de tezacaftor/ivacaftor, poderia ser mostrado como a adição de um corrector de próxima geração aumenta o efeito in vivo e em média para mais de 50% da função de tipo selvagem (Fig. 1). Quatro destes correctores foram testados em estudos da fase II, dois dos quais (compostos 659 e 445) foram recentemente publicados. O efeito na maturação bioquímica da proteína podia ser visto nisto: tanto os pacientes heterozigotos como os homozigotos mostraram uma clara melhoria ao acrescentar este terceiro corrector, e portanto também um claro aumento da função, que neste estudo estava novamente na gama de 50% da função do tipo selvagem.

Os estudos da fase III estão em curso, e os primeiros resultados desta análise também mostram uma melhoria da função pulmonar nos pacientes heterozigóticos após quatro semanas de terapia. Além disso, o efeito foi investigado em doentes delF-homozigotos que já se encontravam em terapia tezacaftor/ivacaftor; aqui, consegue-se um efeito de adição de 10%. “Como eu disse, 90% dos pacientes transportam um alelo F508del, pelo que estes são dados realmente muito esperançosos de que poderemos tratar eficazmente nove em cada dez pacientes com FC desta forma num futuro próximo”, concluiu o Prof Mall.

Resumo

Há um rápido desenvolvimento de novas terapias causais para a fibrose cística.
Em ensaios da fase II: prova de conceito de que a terapia causal poderia estar disponível para cerca de 90% de todos os pacientes num futuro previsível.
Grande potencial no tratamento preventivo para evitar danos pulmonares irreversíveis com moduladores CTFR.

Fonte: Simpósio “Terapias do Futuro” como parte do 60º Congresso da Sociedade Alemã de Pneumologia e Medicina Respiratória em 15.03.2019 em Munique (D)

Literatura: