Asma brônquica ligeira

A asma brônquica é uma doença heterogénea, multifactorial, caracterizada por inflamação crónica das vias aéreas e hiper-responsividade brônquica. Não só os sintomas, mas também a obstrução das vias aéreas é variável no curso do tempo e intensidade. Os sintomas de exacerbações podem ser ligeiros ou graves e podem levar à morte sem tratamento adequado.

A asma brônquica é uma doença heterogénea, multifactorial, caracterizada por inflamação crónica das vias aéreas e hiper-responsividade brônquica. Os sintomas são típicos e variáveis. Não só os sintomas, mas também a obstrução das vias aéreas é variável no curso do tempo e intensidade. É possível que, com ou sem tratamento, possa haver períodos de liberdade de sintomas e/ou episódios de exacerbação aguda. As exacerbações são definidas como períodos de aumento progressivo dos sintomas da asma e/ou diminuição da função pulmonar que excedem o nível habitual de variabilidade do paciente e requerem modificação ou intensificação da terapia ao longo de vários dias. Os sintomas de exacerbações podem ser ligeiros ou graves e podem levar à morte sem tratamento adequado.

São descritas diferentes formas de asma brônquica, agrupando certos fenótipos e/ou cursos típicos da doença em aglomerados. De acordo com a gravidade, é feita uma distinção entre asma brônquica leve, moderada e grave. A avaliação é retrospectiva sob terapia adequada e baseia-se na intensidade do tratamento que leva ao controlo da asma:

• Asma ligeira: controlo terapêutico sob terapia de nível 1 ou nível 2
• Asma moderada: controlo terapêutico sob terapia de nível 3
• Asma grave: controlo terapêutico sob terapia de nível 4 ou nível 5

No mundo de língua alemã, existem várias directrizes ou recomendações que são utilizadas para o tratamento da asma brônquica:

• Diagnóstico e Gestão da Asma – The Swiss Guidelines Respiration 2018; 95: 364-380
• S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma (2017) e S2k-Leitlinie Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma (2017) Addendum 2020, AWMF-Register-No. 020-009
• National Health Care Guideline Asthma Long version 4th edition, 2020 Version 1, AWMF Register No.: nvl-002
• 2021 Relatório GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. www.ginaasthma.org.

Há novas provas sobre o tratamento da asma brônquica leve, o que já levou a uma mudança na recomendação de tratamento da asma leve no actual relatório da Iniciativa Global para a Asma (GINA). Nas directrizes nacionais, isto tem sido até agora apresentado de forma diferente por várias razões, tais como a actualidade da directriz ou o estatuto de aprovação da terapia medicamentosa.

Epidemiologia

A asma brônquica é uma doença comum que ocorre em todo o mundo, com diferentes frequências observadas em diferentes países [1]. A prevalência da asma nos adultos na Suíça é de 7%. Na Alemanha, a prevalência na população adulta é relatada como sendo de cerca de 5%. A asma ligeira é mais comum que a asma moderada ou grave, com cerca de um em cada dois doentes asmáticos com asma ligeira [2,3].

A asma ligeira não é inofensiva

A taxa de exacerbação aumenta com a gravidade da asma brônquica. No entanto, é de notar que os doentes com asma ligeira também têm uma taxa de exacerbação anual de 0,139-0,143 (EUA, fase 1 e 2) e 0,56 e 0,70 (Reino Unido, fase 1 e 2). Em comparação, foram descritas taxas anuais de exacerbação de 0,186 (EUA) e 0,126 para doentes em terapia de nível 4 [4]. Foi também demonstrado que 3,6% dos pacientes com asma ligeira tinham sido hospitalizados nos últimos 12 meses e que 20% tinham visitado um departamento de emergência devido à asma brônquica nos últimos 12 meses [5].

História médica

Os pilares essenciais para o diagnóstico da asma brônquica são a história e a evidência de obstrução tipicamente reversível das vias aéreas.

Os sintomas típicos são tosse, pieira, falta de ar e aperto no peito. Os sintomas podem piorar durante a noite ou durante as primeiras horas da manhã. Os sintomas podem variar em tempo e intensidade e podem ser episódicos. São conhecidos vários factores de influência e/ou desencadeadores da asma, que devem ser identificados através de uma história cuidadosa (visão geral 1) . Isto inclui uma história de alergia, incluindo história familiar de doença atópica, sintomatologia de outras manifestações alergológicas e história profissional.

Os resultados típicos do exame físico incluem sons secundários secos, tais como o murmúrio, o assobio e o zumbido na auscultação e a expiração prolongada. Em caso de obstrução grave, o som da respiração pode ser silencioso ou ausente. Durante a inspecção, prestar atenção ao padrão respiratório ou à utilização de músculos respiratórios auxiliares. Os resultados do exame físico também podem não ser notáveis.

Diagnóstico da função pulmonar

O objectivo é detectar obstrução variável e reversível das vias aéreas utilizando diagnósticos de função pulmonar, tipicamente espirometria. A obstrução deve ser detectada pelo menos uma vez, ou seja, a relação entre o VEF1 e a capacidade vital é inferior ao limite inferior do normal numa medição.

A documentação da variabilidade da obstrução das vias aéreas pode ser feita por diferentes abordagens:

• Prova de um teste de reversibilidade positiva com um aumento do VEF1 >12% ou >200 ml após inalação de um mimético beta-2 de acção rápida (SABA).
• Prova de um teste de reversibilidade positivo com um aumento do VEF1>12% ou >200 ml após 4 semanas de terapia anti-inflamatória com um esteróide inalado, possivelmente em combinação com outros antiasmáticos.
• Evidência de maior variabilidade de pico de fluxo com variabilidade de PEF >10%.
• Prova de um teste de provocação positiva por meio de provocação indirecta, como o stress físico
• Evidência de um teste de provocação positiva utilizando provocação directa como a metacolina, histamina, hiperventilação, soro fisiológico hipertónico ou manitol.

Aqui, o diagnóstico de asma brônquica é considerado confirmado se o teste de reversibilidade mostrar reversibilidade completa quando a obstrução brônquica for detectada. Em caso de reversibilidade incompleta e/ou teste de provocação patológica, o diagnóstico de asma brônquica é considerado provável.

Teste de provocação

Um teste de provocação brônquica verifica se um estímulo directo ou indirecto pode induzir a obstrução das vias aéreas [6,7]. A metacolina é frequentemente utilizada como estímulo directo, e o stress físico como estímulo indirecto. Os testes de provocação brônquica directa são considerados sensíveis para a detecção da hiper-responsividade brônquica, mas são menos específicos para a asma. Mais específicos para a asma brônquica, mas menos sensíveis, são testes de provocação indirecta, tais como provocação induzida por exercício ou provocação específica de alergénios. Os testes de provocação requerem cuidadosa consideração de indicações e contra-indicações, bem como preparação adequada do paciente, formação de pessoal e disponibilidade de tratamento de emergência. O recurso de tempo para um teste de provocação é relativamente elevado.

Broncoconstrição induzida pelo exercício [7]: O estímulo na broncoconstrição induzida pelo exercício (BEI) é o aumento da ventilação. O exame é normalmente realizado numa passadeira ou ergómetro. Aqui, é considerado metodologicamente crucial que se consiga um rápido aumento da ventilação. O protocolo deve ser concebido para atingir a frequência cardíaca alvo (>85% da frequência cardíaca máxima pretendida; frequência cardíaca máxima 220-idade em anos) ou ventilação alvo (60% da ventilação voluntária máxima (MMV); MMV = FEV1 × 40) dentro de 2-3 minutos, após os quais o nível deve ser mantido durante 6 minutos. A espirometria deve ser medida antes e até 30 minutos após o exercício para detectar o BEI. Muitas vezes o VEF1 mais baixo é medido 5-10 minutos após o fim do exercício. Uma queda no VEF1 de pelo menos 10% ou >200 ml a partir da linha de base é considerada patológica.

Teste de metacolina [6]: A metacolina é um agonista receptor muscarínico. Em doentes com hiper-responsividade brônquica, a inalação com metacolina em doses mais baixas causa broncoconstrição do que naqueles com vias respiratórias saudáveis. A metacolina é aplicada como um aerossol através de um nebulizador de acordo com um protocolo normalizado em concentrações crescentes. A espirometria é medida após cada passo de inalação. Finalmente, a espirometria é realizada após a administração de uma SABA. O teste é considerado positivo se o VEF1 cair 200 ml ou 20% ou se a resistência das vias aéreas duplicar. O resultado do teste é a dose cumulativa de provocação que resultou numa queda de 20% no VEF1.

Um interessante estudo mais recente sobre o teste de reversibilidade e teste de provocação no contexto do diagnóstico da asma brônquica V.a. foi publicado por Louis e colegas [8]. No estudo retrospectivo, foram analisados os resultados do teste de reversibilidade e do teste de provocação usando metacolina em pacientes sintomáticos sem terapia a longo prazo que apresentavam a questão da presença de asma brônquica. FEV1 teve uma média de 94%, FEV1/VC 77%. A asma brônquica foi diagnosticada em 91% dos casos. Aqui, apenas 3% tiveram um teste de reversibilidade positivo, 17% mostraram um teste de reversibilidade positivo e de provocação, enquanto o teste de metacolina por si só foi positivo em 71%.

Ao esclarecer a asma, podem ser utilizados outros exames para diagnóstico e/ou caracterização. Estes incluem contagem diferencial de sangue/eosinofilia, óxido nítrico exalado fraccionado (FeNO), raio-X torácico e um diagnóstico alergológico passo a passo.

Terapia

Em princípio, as medidas de terapia não medicamentosa estão disponíveis para todos os pacientes asmáticos, independentemente do seu grau de gravidade. Estes incluem a educação do paciente, treino físico, fisioterapia respiratória, cessação do tabaco, aspectos psicossociais e controlo do peso corporal. Além disso, a hipossensibilização pode ser oferecida para a asma brônquica alérgica.

Terapia anterior compatível com as orientações para a asma brônquica ligeira estágio 1: Para a terapia de estágio 1, recomenda-se a terapia de procura com SABA como primeira preferência; uma dose baixa de esteróide inalado (ICS) como terapia de longo prazo (Tab. 1) mais a terapia de procura com SABA é uma opção de tratamento alternativa. A terapia de procura apenas com SABA deve ser usada apenas em pacientes que raramente têm sintomas diurnos de curta duração (menos frequentemente do que duas vezes por mês), não descrevem sintomas nocturnos e mostram uma função pulmonar normal.

Tratamento anterior de asma brônquica ligeira estágio 2 em conformidade com as directrizes: A primeira escolha no estágio 2 é ou foi o tratamento com uma ICS de baixa dose como terapia a longo prazo em combinação com terapia a pedido com SABA. Isto afecta normalmente os pacientes que normalmente requerem uma inalação por necessidade mais de duas vezes por semana. Como alternativa, pode ser considerada uma terapia a longo prazo com um antagonista dos receptores de leucotrieno (LTRA) mais a terapia a pedido com SABA. Os LTRAs são principalmente considerados em adultos para pacientes que recusam ou não podem tolerar ICS.

Novas descobertas no tratamento medicamentoso da asma ligeira

Por razões de segurança, a GINA já não recomenda que pacientes adultos com asma brônquica sejam tratados apenas com SABA, sem esteróides inalados. Esta recomendação baseia-se no facto de que o tratamento apenas com SABA não protege de forma óptima os doentes de exacerbações graves. Estão disponíveis cinco estudos clínicos direccionais sobre esta matéria.

START reloaded: esteróide inalado como terapia contínua para sintomas raros [9]: START foi um ensaio aleatório e multicêntrico de teste inalatório com budesonida (400 µg, 1 diariamente) versus placebo em doentes com asma persistente. START reloaded realizou uma análise post-hoc numa fase posterior que testou os efeitos do tratamento dependendo da sintomatologia de base: pacientes com sintomas em 0-1 dia/semana, pacientes com sintomas em 1-2 dias/semana versus pacientes com sintomas em mais de 2 dias/semana. Foi demonstrado que nos três grupos de estudo, a terapia inalatória contínua com budesonida foi benéfica em comparação com placebo: o tempo para o primeiro evento grave foi mais longo, o risco de exacerbações foi reduzido, a função pulmonar foi melhor e os sintomas foram menos graves. A partir dos resultados do estudo, concluiu-se que a terapia inalatória com esteróides também deve ser considerada para pacientes com asma brônquica ligeira com pouca sintomatologia.

SYGMA 1: terapia inalatória combinada com budesonida e formoterol para a asma ligeira [10]: No estudo prospectivo multicêntrico duplo-cego, foram testados três braços de tratamento durante um período de estudo de 52 semanas em 3849 pacientes com asma ligeira: duas vezes por dia placebo + terbutalina, conforme necessário, versus duas vezes por dia placebo + budesonida/formoterol (Bud/Formulário), conforme necessário, versus duas vezes por dia budesonida + terbutalina, conforme necessário. O principal ponto final deste estudo foi o controlo da asma. A aderência foi apoiada por lembretes diários duas vezes e foi comparativamente elevada a 79%. Para o principal desfecho do controlo da asma (percentagem de semanas com asma controlada), a terapia com bud/form foi superior à terapia com terbutalina, mas inferior à terapia contínua com budesonida. A taxa anual de exacerbações graves foi significativamente mais baixa no grupo de estudo Bud/Formulário do que no grupo de estudo Terbutaline as- Needed Therapy e comparável ao grupo de estudo de terapia contínua budesonide. A mudança no VEF1 foi maior com a terapia contínua de budesonida do que com a terapia de procura de Bud/Form, que por sua vez foi maior do que com a terbutalina como terapia de procura.

SYGMA 2: terapia inalatória combinada com budesonida e formoterol para a asma ligeira [11]: Os resultados de SYGMA 2 apareceram no mesmo número do New England Journal of Medicine que SYGMA 1. SYGMA 2 foi também um estudo prospectivo, duplo-cego, multicêntrico, de 52 semanas, no qual 4215 pacientes com asma brônquica leve foram aleatorizados 1:1 para tratamento com placebo + budesonida/formoterol duas vezes por dia como terapia de procura versus budesonida + terbutalina duas vezes por dia como terapia de procura. Tal como no SYGMA 1, o Turbohaler foi utilizado como o dispositivo. Aqui não havia memória de inalação regular. O ponto final primário foi a taxa anual de exacerbações graves, para as quais a superioridade foi inicialmente demonstrada, e a não-inferioridade no curso posterior do estudo, para a terapia da procura com budesonida/formoterol. A terapia com budesonida/formoterol como terapia de procura (taxa de exacerbação anual 0,11) não foi inferior à terapia contínua com budesonida + terapia de procura de terbutalina (taxa de exacerbação anual 0,12) no que diz respeito ao parâmetro primário. No que diz respeito aos sintomas, que foram examinados através do Questionário de Controlo da Asma (teste ACQ), houve uma diferença estatisticamente significativa, mas clinicamente não relevante (diferença ACQ <0,5 pontos). O VEF1, por outro lado, poderia ser melhorado mais significativamente sob terapia contínua com budesonida (diferença de 32,6 ml). A aderência à terapia foi inferior à do SYGMA 1, com 64% de placebodoses no grupo de budesonida/formoterol necessário e 63% no grupo de terapia contínua de budesonida.

PRÁTICO: Terapia inalatória combinada com budesonida e formoterol para a asma ligeira a moderada, desenho de ensaio aberto [12]: PRACTICAL é um estudo aberto, prospectivo randomizado e multicêntrico da Nova Zelândia que, semelhante ao SYGMA 2, comparou a terapia de procura com budesonida/formoterol à terapia contínua com budesonida + terapia de procura de terbutalina em 890 pacientes com asma ligeira a moderada. O principal ponto final foi a taxa de exacerbações graves. A aderência foi relativamente elevada, com 76%. Neste estudo, a taxa de exacerbações anuais graves foi significativamente mais baixa no grupo de estudo de terapia Bud/Formulário do que no grupo de estudo de terapia contínua budesonida. ACQ-5 e FEV1 eram comparáveis.

NOVEL START: terapia inalatória combinada com budesonida e formoterol para a asma ligeira a moderada, desenho de estudo aberto [13]: NOVEL-START é também um estudo aberto, prospectivo, randomizado e multicêntrico que inscreveu 668 pacientes com asma ligeira a moderada na Nova Zelândia, no Reino Unido de Inglaterra, Itália e Austrália. Semelhante ao SYGMA 1, o tratamento com SABA as-need therapy com albuterol foi testado em comparação com Bud/Form as-need therapy e budesonide como terapia contínua + albuterol conforme necessário. O principal desfecho foi a taxa de exacerbações. A aderência foi baixa a 56%. A taxa anual de exacerbações foi significativamente mais baixa com a terapia de procura de forma/orçamento do que com a terapia de procura de SABA e comparável com a terapia contínua de budesonida. O número de exacerbações severas foi ainda menor com a terapia de forma/budismo necessário do que com a terapia contínua budesonida. As pontuações do ACQ-5 também mostraram aqui diferenças estatisticamente significativas mas não clinicamente relevantes. As diferenças do FEV1 antes e depois da terapia não foram diferentes entre os diferentes braços do estudo neste estudo.

Nos 4 estudos clínicos descritos sobre terapia a pedido com budesonida/formoterol, foram utilizadas doses comparativas: a budesonida 400 µg/dia foi utilizada em terapia contínua com budesonida, e a dose 200/6 µg a pedido para terapia a pedido de budesonida/formoterol. O turbohaler foi escolhido como o dispositivo para a terapia contendo ICS.

Novas opções terapêuticas para a fase 1 e a fase 2

As recomendações da GINA já incorporam as novas provas e já não vêem uma opção de tratamento para o SABA exclusivo necessita de terapia (Tab. 2). Duas das chamadas pistas são agora descritas, sendo a pista 1 caracterizada pelo facto de não prever a terapia de procura com SABA: tanto na pista 1 como na pista 2, é recomendada a terapia de procura da combinação fixa com ICS/LABA. A via 2 prevê uma terapia de acordo com as necessidades com SABA para a fase 1; se houver necessidade, também deve ser tomada uma ICS. O nível 2 inclui a recomendação de terapia a longo prazo com uma ICS de baixa dose em combinação + SABA exigir terapia.

No entanto, ao prescrever, deve notar-se que a combinação fixa ICS/LABA como uma terapia conforme necessário, bem como a terapia conforme necessário com um esteróide inalado, não são aprovadas nesta indicação e, portanto, existe uma utilização fora do rótulo. Há aqui uma necessidade urgente de esclarecimento no interesse do paciente e no interesse do prescritor. Resta saber se e como a planeada directriz da Sociedade Respiratória Europeia (ERS; “ERS Guideline on ICS/formoterol on demand”) comentará esta questão.

Avaliação da asma brônquica

Deve ser verificado a intervalos regulares, geralmente após 3 meses, se o controlo da asma está presente e/ou se é necessário um ajustamento da terapia (intensificação ou desescalonamento). Para este efeito, recomenda-se avaliar o risco de exacerbações, para além de analisar os sintomas (Quadro 3) . O historial médico pode ser apoiado por questionários padronizados tais como o Teste de Controlo da Asma (ACT) ou o Questionário de Controlo da Asma (ACQ-5). Ao mesmo tempo, recomenda-se avaliar as comorbilidades, bem como os aspectos relevantes do tratamento.

O objectivo da terapia da asma é manter o controlo da asma com o menor número possível de antiasmáticos na dose mais baixa possível. Os objectivos terapêuticos são:

• Prevenção de exacerbações
• Evitar a deterioração das actividades físicas e sociais na vida quotidiana relacionada com a doença
• Prevenção de complicações e danos consequentes
• Prevenção de efeitos secundários indesejáveis da terapia
• Normalização da função pulmonar e redução da hiper-reactividade brônquica
• Melhoria da qualidade de vida relacionada com a saúde e a asma
• Redução da letalidade relacionada com a asma

Detecção precoce da asma

Em caso de detecção precoce, um diagnóstico precoce deverá permitir identificar formas tratáveis da doença com maior probabilidade de sucesso. Isto baseia-se na hipótese implícita de que, sem tratamento, a doença evoluiria ao longo do tempo para formas com pior prognóstico [14]. Os estudos sobre uma possível abordagem, a selecção óptima dos testes e o efeito terapêutico e económico da detecção precoce da asma são limitados até agora. Um estudo na Dinamarca testou a combinação de um questionário na primeira fase e um historial médico em combinação com espirometria e, se necessário, um teste de provocação na segunda fase em 10 877 participantes no estudo. Havia 493 participantes no estudo identificados com asma brônquica, com um novo diagnóstico em 249 participantes no estudo. Isto corresponde a 2,3% das 10 877 pessoas originais contactadas. 47% dos participantes com asma recentemente diagnosticada tinham asma ligeira, 53% tinham asma moderada a grave [15].

No primeiro passo, um estudo canadiano perguntou a 12.117 pessoas sobre sintomas respiratórios após uma selecção aleatória utilizando uma pergunta padronizada. Para pessoas com queixas, foi feito um historial médico por meio de uma entrevista telefónica. Depois de excluir indivíduos com doenças pulmonares conhecidas e outras comorbidades definidas, os restantes 1706 participantes foram rastreados utilizando o Questionário de Rastreio da Asma e espirometria. A asma brônquica foi diagnosticada em 73 participantes, ou seja, 0,6% dos inicialmente contactados. 35 participantes ou 48% tinham asma ligeira [16].

Para crianças, existe um documento de posição da Sociedade Torácica Americana que actualmente não recomenda o rastreio. Embora a detecção precoce na população geral adulta também não pareça ser eficaz, o rastreio dos grupos de risco a definir pode ser benéfico.

Asma brônquica e rinossinusite crónica com pólipos nasais

Um grupo de risco clinicamente relevante para a asma brônquica são os doentes com rinossinusite crónica. A rinossinusite crónica (CRS) pode ser distinguida entre uma forma sem (CRSsNP) ou com pólipos nasais (CRSwNP) [17]. O PNRS afecta aproximadamente 1 em cada 5 doentes com RSC, com uma prevalência na população europeia entre 2,1-4,4% [18]. CRSwNP é a variante que parece ter o maior significado no contexto da asma brônquica, uma vez que estão relacionadas fisiopatologicamente através do perfil inflamatório da inflamação TH2 e clinicamente. Um estudo prospectivo multicêntrico de controlo de casos do Reino Unido avaliou a incidência de asma brônquica utilizando um questionário normalizado em doentes submetidos a tratamento para rinossinusite: este foi o caso em 21% dos doentes com PNRS, em comparação com 47% dos doentes com PNRS [19]. Os resultados comparáveis são fornecidos por um estudo americano prospectivo que examinou pacientes com SRC utilizando um questionário normalizado sobre asma e um teste de função pulmonar. Aqui, a prevalência da asma brônquica foi de 16% no PN CRSs e 48% no PN CRSwNP [20]. O rastreio sistemático de doentes com asma brônquica, especialmente com pólipos nasais, para a asma brônquica que frequentemente acompanha, dá aos doentes a oportunidade de detectar a asma brônquica o mais cedo possível e de receber uma terapia óptima para ambas as doenças.

Mensagens Take-Home

• A asma ligeira não é inofensiva.
• A avaliação clínica e o diagnóstico preciso da função pulmonar, incluindo testes de provocação directa e/ou indirecta quando apropriado, são críticos para o diagnóstico de asma brônquica ligeira.
• A terapia beta-2 mimetica de curta duração como terapia de procura por si só é inferior na prevenção de exacerbações em comparação com a terapia de procura com budesonida+fomoterol (200 µg/6 µg) ou a terapia contínua com budesonida (400 µg/dia).
• A GINA já não recomenda uma única SABA que necessite de terapia. A terapia de procura com budesonida + formoterol é recomendada como a nova opção de tratamento preferida para a asma brônquica ligeira para as fases 1 e 2. Alternativamente, se o SABA for escolhido como uma terapia conforme a necessidade, é recomendado tomar um esteróide inalado se o SABA for utilizado (nível 1) ou uma terapia contínua com um esteróide inalado (nível 2). Contudo, a budesonida + formoterol conforme necessário e um esteroide inalado conforme necessário ainda não estão licenciados na Europa.

Literatura:

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2. Liard R, et al: Usando as directrizes da Iniciativa Global para a Asma para avaliar a gravidade da asma nas populações. Eur Respir J 2000; 16: 615-620.
3. Zureik M, et al: Sensibilização aos bolores transportados pelo ar e gravidade da asma: estudo transversal do inquérito da Comunidade Europeia sobre saúde respiratória. BMJ 2002; 325: 411-414.
4. Suruki RY, et al: A frequência das exacerbações da asma e a utilização de cuidados de saúde em doentes com asma do Reino Unido e dos EUA. BMC Pulm Med 2017; 17: 74.
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6. Coates AL, et al: Norma técnica ERS sobre testes de desafio brônquico: considerações gerais e desempenho dos testes de desafio de metacolina. Eur Respir J 2017; 49: 1601526.
7. Hallstrand TS, et al: Norma técnica ERS sobre testes de desafio brônquico: fisiopatologia e metodologia de testes de desafio indirecto das vias aéreas. Eur Respir J 2018; 52: 1801033.
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PRÁTICA DO GP 2022; 17(1): 10-15