Enquanto as terapias orientadas estão a ganhar terreno, ainda há tumores que não podem (ainda) beneficiar deste desenvolvimento. Uma delas é o carcinoma mamário tri-negativo. Mas mesmo aqui, longe de terapias direccionadas, novos conhecimentos estão constantemente a ser adquiridos. Por exemplo, a imunoterapia com inibidores de pontos de controlo parece ser uma opção promissora.
O termo “cancro da mama tri-negativo” já contém as duas principais dificuldades para a terapia desta entidade: É um pote colectivo de tumores definidos pelo que não os constitui, e faltam alvos conhecidos para tratamentos específicos. Como o cancro da mama tri-negativo ainda representa 15-20% de todos os novos cancros da mama diagnosticados, regimes de tratamento bem estabelecidos e eficazes são de grande importância apesar destes desafios. 95% dos diagnósticos são feitos nas fases I-III, apenas 5% dos carcinomas mamários tri-negativos são já metastasisados no diagnóstico. Actualmente, 20% de recaídas durante o curso da doença – um número que precisa de ser ainda mais reduzido através da optimização da gestão. Porque embora muito tenha sido feito, as perspectivas de cancro da mama tri-negativo são ainda as piores entre os carcinomas da mama.
Análise de uma pilha de cores
Os carcinomas mamários tri-negativos são um grupo heterogéneo de tumores cuja característica comum é que não exprimem nem os receptores de estrogénio ou progesterona nem o HER2. Em geral, a taxa de proliferação é geralmente mais elevada do que noutros tipos de cancro da mama com um prognóstico correspondentemente mais pobre. A maioria dos carcinomas mamários tri-negativos são ductais, mas existem outros tipos histológicos. Uma vez que estes diferem em termos de tratamento óptimo, o diagnóstico histológico cuidadoso é de grande importância. Por exemplo, o carcinoma cístico adenoideanoide tem um bom prognóstico e não requer necessariamente quimioterapia.
Assim, estamos a lidar com diferentes adversários, que também são molecularmente diferentes. Lisa Carey da Universidade da Carolina do Norte apresentou o estudo CALGB 40603 no Simpósio do Cancro da Mama de San Antonio deste ano, que examinou as propriedades moleculares de diferentes formas de cancro da mama tri-negativo. Ela sublinhou a importância de tais análises, que não só servem para estratificar o risco, como também podem fornecer alvos terapêuticos no futuro. Dependendo do método de digitação, foram encontradas diferentes proporções de subtipos de tumores luminosos, mesenquimais e basais.
Uma questão de momento certo
Na ausência de alvos moleculares, a quimioterapia continua a ser o foco de tratamento do carcinoma mamário tri-negativo. Aqui, a eficácia da terapia é independente do tempo de administração. O efeito da droga permanece portanto o mesmo, independentemente de a quimioterapia ser adjuvante ou neoadjuvante. Uma vantagem decisiva da terapia neoadjuvante: é possível uma redução. Num estudo, 42% de todas as pacientes que não se qualificavam originalmente para a cirurgia de conservação dos seios puderam afinal fazer uma cirurgia de conservação dos seios. E com uma taxa de sucesso de 91% [1].
A possível diminuição devido à quimioterapia neoadjuvante também afecta o envolvimento dos gânglios linfáticos axilares. Isto foi extremamente relevante clinicamente, Lisa Carey explicou na sua apresentação, uma vez que 10 a 20% de todos os pacientes desenvolveram linfedema após dissecção da axila. Ao evitar esta operação, a complicação muitas vezes grave poderia também ser evitada. Uma biópsia dos gânglios linfáticos sentinela após o tratamento neoadjuvante teria de ser realizada com um pouco mais de cuidado, utilizando um marcador duplo e colhendo pelo menos três gânglios linfáticos, mas seria fiável. Actualmente, dois ensaios clínicos estão a investigar com mais pormenor a conversão axilar. Por um lado, está a ser investigada a questão de saber se a radiação poderia substituir a dissecção axilar no futuro para os pacientes que ainda têm envolvimento axilar após a quimioterapia neoadjuvante. Por outro lado, os investigadores estão actualmente a investigar se a radioterapia fora da mama é de todo necessária no caso de conversão do estado do gânglio linfático.
Não só o timing da quimioterapia é crucial para o curso seguinte, mas também a sua frequência. Depende, portanto, dos intervalos em que a medicação é administrada. No passado, podiam ser alcançados resultados significativamente melhores aumentando a chamada “densidade de dose” [2]. Graças ao desenvolvimento de factores de crescimento, foi possível reduzir a duração entre as administrações individuais de medicamentos e assim, entre outras coisas, reduzir de forma sustentável o risco de recidiva.
Etapas I-III: Escolha de medicamentos
Durante os últimos anos e décadas, o padrão terapêutico para o tratamento adjuvante e neoadjuvante do carcinoma mamário tri-negativo foi decisivamente melhorado. Carey mostrou isto comparando as taxas de recorrência nos períodos de 1986 a 1992 e de 2004 a 2008. No segundo intervalo de tempo, as recidivas precoces nos primeiros seis anos após o diagnóstico foram significativamente menos frequentes. Estes caíram 25 a 45%, mas ainda representam a maior proporção de recidivas.
Mesmo regimes terapêuticos mais antigos baseavam-se na utilização de antraciclinas, que ainda hoje constituem a base da quimioterapia. Com o passar do tempo, foram acrescentados, em particular, taxanos. O benefício de adicionar paclitaxel foi comprovado no ensaio CALGB 9344 em 2007 e mudou o tratamento e o prognóstico a longo prazo. Assim, a sobrevivência sem doenças (DFS) poderia ser aumentada de 15 a 20% em termos absolutos através da expansão da terapia. Da mesma forma, a adição de espaços em branco foi investigada várias vezes. Embora vários estudos independentes tenham confirmado um benefício do medicamento aditivo na taxa de resposta [3,4], o efeito no risco de recorrência ainda não pode ser avaliado de forma conclusiva, de acordo com Carey. Isto deve-se a diferentes terapias básicas nos estudos, algumas das quais não correspondiam ao padrão actual. Até que outros resultados estejam disponíveis, o perito recomenda a utilização de carboplatina para o estado linfonodal positivo e pacientes que tenham condições desfavoráveis para a cirurgia de conservação dos seios. Isto poderia reduzir a taxa de dissecções axilares e aumentar o número de pacientes para os quais a terapia de conservação dos seios é uma opção.
A resposta à terapia com medicamentos neoadjuvantes desempenha – não surpreendentemente – um papel significativo para o resultado. Isto também é confirmado pelos dados de acompanhamento de 5 anos do estudo CALGB-40603, que também mostra que a extensão da resposta tem uma importância prognóstica. Um estudo recente conseguiu demonstrar que, no caso de uma resposta incompleta à quimioterapia neoadjuvante, a administração adicional de capecitabina durante seis meses traz benefícios significativos e duradouros em termos de sobrevivência global e taxa de recorrência [5].
Os esforços para remover as antraciclinas da terapia devido à sua insuficiência cardíaca e risco de leucemia têm sido menos bem sucedidos. Todas as alternativas testadas até agora têm sido inferiores, especialmente no tratamento de tumores nodais positivos [6].
A conclusão é que as antraciclinas continuam a ser a base da quimioterapia no carcinoma mamário tri-negativo não-metastático (visão geral 1) . Além disso, os taxanos e, no cenário neoadjuvante, a carboplatina podem ser utilizados para tumores mais avançados. Se um tumor residual ainda estiver presente após a cirurgia, é indicada a administração de capecitabina. Por defeito, a quimioterapia é iniciada neoadjuvantemente, com uma excepção para tumores muito pequenos sem envolvimento de gânglios linfáticos.
Nova vaga: Imunoterapia
De acordo com os desenvolvimentos actuais em oncologia, estão em curso vários estudos sobre a adição da imunoterapia à quimioterapia. Por exemplo, enquanto os estudos KEYNOTE 522 e IMpassion 031 investigaram a terapia aditiva inibidora do ponto de controlo nos cenários adjuvante e neoadjuvante, o estudo NeoTRIP centrou-se inteiramente na administração do neoadjuvante atezolizumab [7,8]. Resultados publicados recentemente mostraram, entre outras coisas, taxas de resposta significativamente mais elevadas com a terapia pembrolizumab. Um efeito que foi ainda mais claro entre os tumores nodalmente metástaseados. Embora os dados ainda não estejam maduros para avaliar as taxas de recorrência, estão a surgir tendências promissoras. Carey salientou que o benefício potencial da imunoterapia adicional deve sempre ser visto em relação à maior taxa de efeitos secundários graves. Além disso, a quimioterapia administrada foi potencialmente decisiva para o benefício adicional. A análise de vários estudos dá a impressão de que a terapia paralela de antraciclina é particularmente benéfica para o efeito do inibidor do ponto de controlo.
No que diz respeito à expressão PD-L1, nenhum benefício preditivo para a imunoterapia pôde ser observado em estudos anteriores. Os tumores PD-L1 positivos responderam melhor tanto à terapia inibidora de pontos de controlo como à quimioterapia isoladamente e, por conseguinte, tiveram, em princípio, um melhor prognóstico. O PD-L1 é, portanto, actualmente interpretado mais como um biomarcador geral para a sensibilidade terapêutica do carcinoma e poderia no futuro servir como marcador para tumores altamente sensíveis para cujo tratamento o regime actual pode eventualmente ser desescalonado.
A Carey mencionou o número de linfócitos que inflacionam tumores (LIT) como outro marcador de prognóstico que poderia ganhar importância no futuro. Isto é fácil de determinar e tem uma grande influência no prognóstico, especialmente na presença de metástases linfonodais. Se muitos TILs puderem ser detectados, o risco de recidiva é menor. Carey explicou isto com a activação imunitária mais pronunciada, o que leva a mais linfócitos infiltrantes de tumores.
Tanto uma investigação mais aprofundada do potencial da imunoterapia como a investigação sobre o significado de vários biomarcadores irão moldar a gestão do carcinoma mamário tri-negativo num futuro próximo. Não se trata apenas de melhorar o resultado, mas também de avaliar os riscos e, assim, adaptar melhor a terapia à respectiva situação.
Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium 8-11 Dez 2020, ES4 Educational Session “Triple Negative Breast Cancer”, Lisa Carey (University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center).
Leitura adicional:
- Golshan M, et al: Impacto da quimioterapia neoadjuvante na fase II-III triplo negativo do cancro da mama na elegibilidade para cirurgia de conservação da mama e taxas de conservação da mama: resultados cirúrgicos do CALGB 40603 (Aliança). Ann Surg 2015; 262(3): 434-439; discussão 8-9.
- EBCTCG: Aumentar a intensidade da dose de quimioterapia por administração mais frequente ou programação sequencial: uma meta-análise ao nível do paciente de 37.298 mulheres com cancro da mama precoce em 26 ensaios aleatorizados. Lancet 2019; 393(10179): 1440-1452.
- Sikov WM, et al: Impacto da adição de carboplatina e/ou bevacizumab ao neoadjuvante uma vez por semana paclitaxel seguido de doxorubicina dose-densa e ciclofosfamida nas taxas de resposta patológica completa nas fases II a III do cancro da mama tri-negativo: CALGB 40603 (Aliança). J Clin Oncol 2015; 33(1): 13-21.
- Loibl S, et al: Adição do inibidor PARP veliparib mais carboplatina ou carboplatina sozinho à quimioterapia neoadjuvante padrão no cancro de mama triplamente negativo (BrighTNess): um ensaio aleatório, fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(4): 497-509.
- Masuda N, et al: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer após quimioterapia pré-operatória. N Engl J Med 2017; 376(22): 2147-2159.
- Blum JL, et al: Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials-USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, e NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol 2017; 35(23): 2647-2655.
- Schmid P, et al: Pembrolizumab para o Cancro da Mama Triplo-Negativo Precoce. N Engl J Med 2020; 382(9): 810-821.
- Mittendorf EA, et al: Neoadjuvant atezolizumab em combinação com quimioterapia sequencial nab-paclitaxel e antraciclina versus placebo e quimioterapia em pacientes com cancro da mama triplo-negativo em fase inicial (IMpassion031): um ensaio aleatório, duplo-cego, fase 3. Lancet 2020; 396(10257): 1090-1100.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 28-30 (publicado 22.2.21, antes da impressão).
