Uma sub-análise do ensaio VISTA foi apresentada no Congresso da ASH em Nova Orleães, que mostrou que uma dose cumulativa mais elevada de bortezomib levou a um melhor resultado em doentes com mieloma múltiplo previamente não tratado. Isto significaria que um regime menos intensivo faz sentido a fim de assegurar uma terapia em combinação com melphalan e prednisone durante um período de tempo mais longo e não arriscar descontinuidades precoces devido a efeitos secundários.
(ag) Já em 2008, San Miguel e colegas descobriram no seu ensaio VISTA (fase III) [1] que o bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) era significativamente superior ao melphalan e à prednisone (MP) apenas em termos de taxas de resposta (resposta completa a 30 vs. 4%), tempo de progressão (24 vs. 16,6 meses) e sobrevivência global em doentes com mieloma múltiplo (MM) recentemente diagnosticado e que não eram elegíveis para terapia de altas doses. Em 2013, puderam confirmar os resultados e mostrar que, no âmbito do PMV, em comparação com o PM, tanto o benefício na sobrevivência global foi mantido durante estes cinco anos adicionais de observação como nenhum aumento do risco no que diz respeito a malignidades secundárias [2].
“A duração da terapia VMP especificada pelo protocolo VISTA foi de nove ciclos de seis semanas (54 semanas), que é a duração padrão da terapia MP. No entanto, não existe nenhuma recomendação amplamente apoiada sobre a duração óptima do tratamento com bortezomibe, pelo que se desconhece se este período é necessário e razoável para um resultado óptimo com a respectiva dose de bortezomibe utilizada. Pode-se fazer a pergunta: Uma acumulação mais longa, ou seja, uma acumulação mais longa de doses de bortezomib, e assim uma dose total mais elevada leva a melhores dados de sobrevivência?”, diz Maria-Victoria Mateos, MD [3], Salamanca. “O objectivo da nossa análise foi o de descobrir. Utilizando dados do braço VMP do ensaio VISTA, quisemos verificar se o aumento da dose cumulativa de bortezomib provoca ou não um melhor resultado a longo prazo e que consequências isso pode ter para o paciente”.
Mediana 39 mg/m2 administrada
No regime experimental VISTA, o bortezomib foi administrado numa dose de 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 na fase de indução (ciclos 1-4) e nos dias 1, 8, 22 e 29 na fase de manutenção (ciclos 5-9). As doses de melfalan e prednisona eram as mesmas em ambos os braços (VMP e MP). A dose máxima prevista de bortezomib foi de 67,6 mg/m2, com uma dose total mediana de 39 mg/m2. Usando este limite, a influência na sobrevivência global foi agora investigada.
Melhor sobrevivência global com dose total mais elevada
Entre todos os 340 pacientes que receberam bortezomib pelo menos uma vez, a dose total administrada variou de 1,3 a 71,2 mg/m2 e a duração do tratamento de quatro a 424 dias. Os pacientes do grupo de dose mais baixa eram mais velhos do que aqueles com uma dose total mais alta, caso contrário as características dentro dos dois grupos eram bem equilibradas.
Resultados: De facto, a sobrevivência global foi significativamente mais longa nos doentes com uma dose cumulativa mais elevada (≥39 mg/m2) do que naqueles com uma dose mais baixa (<39 mg/m2), 66,3 vs. 46,2 meses (p=0,0002). Além disso, as razões para a descontinuação do tratamento diferiram muito entre os dois grupos: enquanto que houve descontinuações precoces do tratamento no grupo de dose global mais baixa devido a efeitos secundários, doença progressiva ou morte, isto foi menos comum no grupo de maior acumulação.
Após 180 dias, foi novamente realizada uma análise de sobrevivência global para excluir alguns factores de confusão da fase inicial do estudo (mortes prematuras devido a toxicidade, etc.) do cálculo. Este estudo também confirmou a sobrevivência a longo prazo significativamente melhor no grupo de doses mais elevadas cumulativas (≥39 mg/m2), 60,4 contra 50,3 meses na população de doses mais baixas (p=0,0356).
Regime menos intensivo durante um período mais longo
“O que significam estes resultados agora? Penso que mostram claramente que uma dose cumulativa mais elevada de bortezomib leva a uma melhor sobrevivência global. Esta dose mais elevada acaba por reflectir uma duração prolongada da terapia e/ou uma intensidade de dose mais elevada. Assumindo que o tratamento prolongado produz melhores resultados, é portanto aconselhável manter os pacientes em terapia com bortezomibe dividindo judiciosamente as doses e praticando uma boa gestão dos efeitos secundários. Desta forma, uma dose total mais elevada pode ser acumulada durante um período de tempo mais longo”, concluiu o Dr. Mateos.
A razão para a interrupção precoce da terapia foi principalmente a toxicidade e aparentemente também a idade mais avançada. Um regime de PMV menos intensivo poderia alcançar uma duração mais longa da terapia e, portanto, um melhor resultado, o que também já foi demonstrado em estudos anteriores [4].
Fonte: 55ª Reunião Anual da ASH, 7-10 de Dezembro de 2013, Nova Orleães
Literatura:
- San Miguel JF, et al: Bortezomib mais melphalan e prednisone para o tratamento inicial do mieloma múltiplo. N Engl J Med 2008 Ago 28; 359(9): 906-917. doi: 10.1056/NEJMoa0801479.
- San Miguel JF, et al: Persistência do benefício global de sobrevivência e nenhum risco aumentado de segundas malignidades com bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone em doentes com mieloma múltiplo previamente não tratado. J Clin Oncol 2013 Fev 1; 31(4): 448-455. doi: 10.1200/JCO.2012.41.6180. Epub 2012 dez 10.
- Mateos MV, et al: Resultados da dose cumulativa de Bortezomib em melhor sobrevivência geral (OS) em doentes com mieloma múltiplo (MM) previamente não tratado que recebem Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) no Estudo VISTA de Fase 3. Abstrato ASH #1968.
- Mateos MV, et al: Bortezomib, melphalan, e prednisona versus bortezomib, talidomida, e prednisona como terapia de indução seguida de tratamento de manutenção com bortezomib e talidomida versus bortezomib e prednisona em doentes idosos com mieloma múltiplo não tratado: um ensaio aleatório. Lancet Oncol 2010 Oct; 11(10): 934-941. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70187-X. Epub 2010 Ago 23.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(3): 27-28
