Há um ano que os pacientes com esclerose múltipla na Suíça podem receber Sativex®, um spray contendo delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), sem autorização especial prévia. O THC tem efeitos de relaxamento muscular e psicoactivo, analgésico CBD, anticonvulsivo, neuroprotector e ansiolítico. Os estudos mostram um efeito moderado na espasticidade relacionada com a EM. Cerca de 50% dos doentes tratados são respondedores (melhoria da espasticidade em pelo menos 20% no prazo de quatro semanas). Nos respondentes, foi alcançada uma melhoria adicional significativa da espasticidade em estudos realizados ao longo de mais doze semanas de terapia. A experiência até à data mostra que os pacientes tratados requerem geralmente doses mais baixas do que nos estudos e que não há aumento das doses com utilização a longo prazo.
“From Pariah to Prescription” foi o título de um artigo de revisão publicado há alguns anos sobre o possível uso médico da cannabis [1]. O que na altura parecia utópico e provocador tornou-se hoje realidade. Durante mais de um ano, os médicos em toda a Suíça foram autorizados a receitar Sativex®, um spray contendo THC, aos seus pacientes com esclerose múltipla (EM) com uma simples prescrição narcótica e sem autorização especial prévia da FOPH. E o Estado e a ciência deram mesmo a sua bênção a esta prática, especialmente desde que uma meta-análise abrangente recentemente publicada e co-financiada pela FOPH concluiu que o efeito de flexibilização muscular e de alívio da dor do THC na EM foi bem comprovado [2].
Os doentes de EM há muito que sabem que a cannabis ajuda
Há alguns anos atrás, quando ainda era ilegal em muitas partes do mundo usar cannabis mesmo para fins médicos, estimava-se que 15% de todos os doentes de EM usavam regularmente a droga cânhamo (cannabis ou marijuana), que na realidade era proibida. A firme convicção de que a cannabis poderia aliviar os seus sintomas tais como stress, distúrbios do sono, espasmos musculares e dor de forma mais eficaz do que os medicamentos convencionais tentaram os pacientes a agir em violação da lei. Teriam estes pacientes encontrado realmente “o remédio mais valioso que possuímos”, como o Dr. J. Russell Reynolds, o médico pessoal da Rainha Vitória o colocou no Lancet em 1890? Ou será que estes pacientes apenas se tornaram vítimas ingénuas de traficantes de cânhamo sem escrúpulos?
Porque foi banida uma velha Panacea
A cannabis é conhecida como um analgésico há mais de 4000 anos e pertence ao grupo das drogas herbais que, como a coca e o ópio, ainda hoje são usadas. A planta foi introduzida na medicina europeia a partir da Índia em 1842 para aliviar a dor, espasmos musculares, espasmos no tétano, reumatismo e epilepsia [3]. Como Tinctura Cannabis, foi também vendida livremente nas farmácias suíças até ao século XX. Contudo, devido a problemas de controlo de qualidade e à pressão política num mundo de crescente abuso de drogas, a cannabis foi proibida das modernas farmacopeias ocidentais em 1961, quando as Nações Unidas decidiram que a cannabis não tinha qualquer efeito medicinal ou científico. Não admira – ninguém sabia na altura que o corpo humano tem o seu próprio sistema endocannabinoide com propriedades analgésicas!
Propriedades terapêuticas comprovadas dos canabinóides
É precisamente este sistema endocannabinoide que o Nabiximols, comercializado como um spray sublingual sob o nome comercial Sativex®, actua. Este extracto alcoólico de cannabis contém os dois canabinóides mais importantes da planta de cânhamo, delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) numa proporção de 1:1. Um hit contém 2,7 mg THC e 2,5 mg CBD. THC e CBD influenciam os receptores canabinoides CB1 e CB2 e exercem efeitos diferentes, parcialmente opostos sobre eles. Enquanto que o THC tem efeitos de relaxamento muscular e psicoactivos, a CDB não tem propriedades psicoactivas (não é portanto um narcótico como o THC), mas tem efeitos analgésicos, anticonvulsivos, neuroprotectores e ansiolíticos. Esta mistura tem-se revelado bem sucedida, uma vez que a CDB é capaz de atenuar o potencial psicoactivo e viciante do THC.
Os receptores CB1 estão presentes em todo o sistema nervoso central e periférico e interagem com numerosos neurotransmissores e neuromoduladores. Especificamente, foi demonstrado que os receptores CB1 podem influenciar a libertação de acetilcolina, dopamina, GABA, etc., através de inibição retrógrada. Os efeitos anti-espásticos baseiam-se principalmente na modulação dos sistemas inibidores descendentes da medula espinal [4]. Os receptores CB1 também se encontram em vias de dor no cérebro e na medula espinal e pensa-se que estejam envolvidos em analgesia induzida por canabinóides. Pensa-se que doses pequenas e não psicoactivas de THC são suficientes para exercer um efeito analgésico sinérgico em combinação com opiáceos. Opiáceos e canabinóides podem ser bem combinados, especialmente porque não ocupam os mesmos receptores. A cannabis suprime as náuseas e emeses induzidas por opiáceos e leva a um aumento do efeito para que a dose de opiáceos possa ser reduzida.
Nas directrizes publicadas pela Academia Americana de Neurologia, para além das propriedades antiespasmódicas e analgésicas dos canabinóides, é mencionado o seu efeito calmante sobre a bexiga hiperactiva [5]. Por outro lado, não havia provas de que o THC atenuasse o tremor relacionado com a EM. Infelizmente, o potencial neuroprotector dos canabinóides, que foi demonstrado repetidamente em experiências com animais, não pôde ser transferido para o ser humano [6].
O spray é eficaz, mas apenas moderadamente
Na referida meta-análise sobre o uso médico de canabinóides, todos os ensaios controlados aleatorizados realizados até agora foram avaliados de acordo com o princípio GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Foram disponibilizados catorze estudos sobre espasticidade, onze em EM (n=2138) e três em paraplegia (n=142). Todos os estudos tinham grupos de controlo de placebo.
Globalmente, os estudos mostram uma vantagem para os nabiximols na espasticidade relacionada com a EM. Nos três estudos que testam a mudança global numa escala analógica visual (VAS), a razão de probabilidade foi de 1,44 (44% de melhoria, 95% CI: 1,07-1,94). Além disso, é mencionado que os nabiximols melhoram a qualidade do sono mais significativamente do que os placebo. Com base no período de seguimento de 3-15 semanas, a avaliação GRADE desta grande análise foi “prova moderada” de um efeito sobre a espasticidade associada à EM, medida pela Escala de Espasticidade Ashworth ou velocidade de marcha. Para os resultados mais rigorosos “50% de redução da espasticidade num seguimento de 6-14 semanas” e “impressão geral”, a evidência é classificada como “baixo nível presente”.
O spray ajuda melhor com os respondedores
Nem todos os doentes respondem igualmente bem aos nabiximols. Por exemplo, um estudo testou especificamente os nabiximols em pacientes que foram identificados como respondedores numa fase preliminar. Os respondentes são pacientes que mostram pelo menos 20% de melhoria da espasticidade medida por uma EVA após quatro semanas de utilização. Nos respondentes, que incluem cerca de 50% dos doentes a serem tratados, foi alcançada uma melhoria significativa da espasticidade nas doze semanas de terapia de seguimento [7]. Observações de utilização ao longo de um ano confirmaram um efeito sustentado nestes doentes
[8].
Distribuição apenas a pessoas com EM
O Nabiximols é autorizado pelo Swissmedic para melhoria dos sintomas em doentes com espasticidade moderada a grave devido à EM que não responderam adequadamente a outra terapia com medicamentos anti-espasticidade e que mostram clinicamente uma melhoria significativa dos sintomas associados à espasticidade durante o ensaio de tratamento (geralmente quatro semanas). Aqui, a impressão subjectiva dos pacientes é decisiva. Ao avaliar a eficácia, é também importante obter a opinião de familiares e prestadores de cuidados.
Para o tratamento inicial da espasticidade, relaxantes musculares como a tizanidina (Sirdalud®) e o baclofeno (Lioresal®) são normalmente utilizados para além da fisioterapia de acompanhamento. Como efeito secundário, porém, levam a fraqueza muscular devido ao seu efeito, que pode interferir com a capacidade de andar ou ficar de pé de uma forma semelhante à espasticidade. Este efeito secundário é atribuído aos nabiximóis ou canabinóides bastante menos. Se a terapia medicamentosa recomendada como tratamento inicial não melhorar suficientemente a espasticidade, o Sativex® pode ser utilizado como terapia complementar.
Algumas pinceladas por dia são normalmente suficientes
Após um ensaio terapêutico de cerca de quatro semanas, apenas os respondentes devem continuar a receber nabiximols. Uma dosagem gradual é importante para minimizar os efeitos secundários. A dose deve ser descoberta de forma variável para cada paciente. Em caso de tonturas e vertigens, a dose principal deve ser aplicada à noite. A dose máxima de doze pulverizações por dia (30 mg THC/d) raramente é atingida, de acordo com a experiência.
A experiência até à data mostra que os pacientes tratados requerem geralmente doses mais baixas do que nos estudos e que não há aumento das doses com utilização a longo prazo. O Swissmedic avalia a probabilidade do desenvolvimento da dependência como sendo baixa. No entanto, o nabiximols é um narcótico com os requisitos apropriados para prescrição. Em doentes com abuso de substâncias, a indicação deve ser avaliada com especial cuidado. Suicidalidade, gravidez e doenças psiquiátricas são contra-indicações para os nabiximols. Os pacientes devem usar medidas contraceptivas enquanto tomam o medicamento e por até três meses após a interrupção.
Pode ocorrer uma deficiência cognitiva e a capacidade de condução pode ser prejudicada, especialmente imediatamente após a utilização e no início da terapia. O paciente deve ser informado sobre a capacidade de condução possivelmente reduzida e a capacidade de trabalho possivelmente prejudicada.
Embora estejam disponíveis 62 estudos que também investigaram efeitos secundários, ainda não foi feito nenhum trabalho sobre possíveis efeitos secundários a longo prazo quando se utilizam nabiximols durante mais de um ano.
Globalmente, a tolerância é classificada como “boa”.
Tinturas de canábis e misturas oleosas no mercado suíço
Na revisão acima referida, foram comparadas diferentes formas de dosagem do extracto de cannabis THC [5]. No entanto, as preparações para a ingestão oral (óleo de cannabis e tinturas) feitas directamente da planta nas farmácias suíças ainda não foram tidas em conta em nenhum estudo. Por conseguinte, a eficácia destas preparações não pode ser avaliada de forma conclusiva em comparação. A revisão não encontrou diferença significativa na eficácia entre o uso de oromucosal sob a forma de spray de nabiximol, THC inalado sob a forma de cigarro e THC ingerido oralmente sob a forma de comprimidos. A aplicação oromucosa de nabiximols resulta numa farmacocinética um pouco mais favorável e numa absorção mais fiável do que as preparações orais, tais como comprimidos de THC e óleo de canábis, respectivamente. -tinctura; contudo, pode presumir-se uma eficácia equivalente das preparações tomadas oralmente.
A absorção de THC seria maior com inalação, mas a taxa de efeito secundário do fumo – que ainda não está legalizada – é claramente contra esta forma de aplicação. A cannabis fumada também acarreta o risco de exacerbar o défice cognitivo já causado pela EM, como demonstrado num estudo baseado em ressonância magnética [9].
Sativex® é mais caro mas mais limpo do que o cânhamo da rua
O preço diário da terapia, calculado para 10 mg THC (4 pulverizações/d), é de CHF 8 para nabiximols (Sativex®). Os custos de outras preparações de canábis que podem ser prescritas na Suíça são em parte significativamente mais elevados (solução dronabinol: 10 mg = 17 CHF; tintura de canábis: 10 mg = 10 CHF, óleo de canábis: 10 mg = 16 CHF). Uma vez que nem as preparações de cannabis mencionadas nem o Sativex® constam da lista de medicamentos com tarifa, estas substâncias não estão cobertas pelo seguro de saúde obrigatório.
Na prática, tem sido bem sucedido deixar o doente pagar ele próprio o primeiro pacote e solicitar um reembolso – na sua maioria bem sucedido – à companhia de seguros de saúde, se a substância funcionar. O autor tem tido uma boa experiência com isto [10].
Mais informações:
Grupo de Trabalho Suíço sobre Canabinóides em Medicina (SACM), www.stcm.ch
Literatura:
- Russo E: Introdução: Cannabis: Do Pária à Receita. Journal of Cannabis Therapeutics 2004; 4(3): 1-29.
- Whiting PF, et al.: Canabinóides para uso médico. Uma revisão sistemática e uma meta-análise. J Amer Med Ass 2015; 313: 2456-2473.
- O’Shaughnessy WB: Sobre as preparações do cânhamo indiano, ou Gunjah, (Cannabis Indica): os seus efeitos sobre o sistema animal na saúde, e a sua utilidade no tratamento do tétano e de outras doenças convulsivas. Prov Med J Retrosp Med Sci 1843; 123: 363-369.
- Pryce G, Baker D: Potencial Controlo da Esclerose Múltipla por Cannabis e o Sistema Endocannabinoide. CNS & Perturbações Neurológicas – Metas de Drogas 2012; 11: 624-641.
- Koppel BS, et al: Revisão sistemática: eficácia e segurança da marijuana médica em doenças neurológicas seleccionadas: relatório do Subcomité de Desenvolvimento de Directrizes da Academia Americana de Neurologia. Neurologia 2014; 82: 1556-1563.
- Zajicek J, et al: Effect of dronabinol on progression in progressive multiple sclerosis (CUPID): um ensaio aleatório, controlado por placebo. Lancet Neurol 2013; 12: 857-865.
- Novotna A, et al: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo, de concepção enriquecida de nabiximols (Sativex), como terapia de adição, em sujeitos com espasticidade refractária causada por esclerose múltipla. Eur J Neurol; 2011; 18(9): 1122-1131.
- Flachenecker P, et al.: eficácia e segurança a longo prazo dos nabiximóis (tetrahidrocanabinol/canbidiol oromucosal spray) na prática clínica. Neurologia Europeia 2014; 72: 95-102.
- Pavisian B, et al: Effects of cannabis on cognition in patients with MS: a psychometric and MRI study. Neurologia 2014; 82: 1879-1887.
- Vaney C: Canabinóides na terapia da EM. Swiss Med For 2016, no prelo.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2016; 14(1): 8-10.
