Carcinoma da próstata e da mama: o futuro pertence às terapias combinadas

As opções de tratamento são frequentemente limitadas tanto para o carcinoma da próstata como para o da mama. A procura de novos medicamentos eficazes e terapias combinadas é, portanto, o principal objectivo dos estudos actuais.

Para o carcinoma da próstata metástata precoce mas ainda sensível às hormonas (em resumo: mHSPC), a terapia de privação de androgénio (ADT) foi considerada o único padrão médico paliativo nas últimas décadas. De facto, o ADT precoce e profundo, com o qual o homem atinge o nível de castração actualmente ≤20 ng/dl testosterona no primeiro ano de tratamento, é eficaz a longo prazo e impede a progressão para PCa refratária às hormonas durante até dez anos [1]. Contudo, estudos recentes mostram que os pacientes ingénuos em quimioterapia nesta fase inicial do tumor mHSPC beneficiam ainda mais de uma combinação de ADT mais quimioterapia utilizando docetaxel [2,3].

A actual directriz S3 recomenda a combinação ADT mais docetaxel

Os resultados do estudo CHAARTED [2] e do ensaio STAMPEDE [3] são tão convincentes que a directriz S3 actualmente válida “Carcinoma da Próstata” da Sociedade Alemã de Urologia (DGU) recomenda “pacientes em bom estado geral (ECOG 0-1) com carcinoma da próstata sensível à hormona metastática (M1) recebem adicionalmente privação de androgénio”. (DGU) recomenda que “aos pacientes em bom estado geral (ECOG 0-1) com metástase (M1), carcinoma da próstata sensível às hormonas, seja oferecida quimioterapia com docetaxel ou terapia suplementar anti-hormonal com abiraterona (mais prednisona/prednisolona) para além da privação de androgénio” [4].

CARACTERÍSTICAS e STAMPEDE: A situação dos dados

A combinação de ADT e docetaxel demonstrou ser visivelmente superior ao tratamento paliativo ADT apenas para mHSPC (M1) no ensaio CHAARTED [2]. Em combinação com docetaxel, a sobrevivência global dos pacientes tratados com PCa aumentou em mais 13,6 meses [2].

Resultados comparáveis foram mostrados pelo ensaio STAMPEDE, que é um estudo multi-armamento que compara continuamente a influência de todos os regimes de tratamento actualmente disponíveis [3]. No braço do estudo comparando docetaxel mais ADT com o padrão de cuidados na altura (ADT), os investigadores encontraram um prolongamento da sobrevivência global mediana de cerca de dez meses em doentes com mHSPC [3].

Existem alternativas comparativamente eficazes à quimioterapia?

Um problema ainda grande no tratamento do carcinoma da próstata são os pacientes “de alto risco/elevado volume” que carregam uma carga tumoral muito elevada ou metástase muito cedo. O que pode ser oferecido a estes homens se o docetaxel mais ADT falhar e se houver progressão bioquímica (aumento do PSA sob ADT)? Na situação de “alto risco/elevado volume”, poderia ser utilizado abiraterone. Isto apoia a terapia anti-hormonal e, portanto, baixa adicionalmente o nível de PSA.

Abiraterone tem uma eficácia comparável à do docetaxel na sobrevivência global dos pacientes. Portanto, é também aprovado na terapia de primeira linha para mHSPC e é recomendado na directriz sobre o mesmo nível de docetaxel [4]. No entanto, é importante (em paralelo com a administração de abiraterona) dar aos pacientes prednisona protectora. A lógica por detrás disto: A abiraterona aumenta o risco de hipertensão e especialmente de hipocalemia.

Nova terapia de combinação com inibição CDK4/6 no cancro da mama

Tal como com o cancro masculino, muito aconteceu no tratamento do carcinoma da mama nos últimos meses e anos. A terapia endócrina continua a ser o padrão de cuidados para o cancro da mama receptor-positivo avançado. No entanto, a resistência hormonal que se desenvolve no tumor ao longo do tempo apresenta aos médicos um problema que não pode ser resolvido satisfatoriamente para todos os pacientes devido às opções terapêuticas limitadas disponíveis até à data.

Há já alguns anos, no entanto, existem dois inibidores CDK4/6 chamados “monotarget”, o palbociclib e o ribociclib, que, em combinação com a terapia endócrina, moldaram claramente o tratamento de primeira e segunda linha do carcinoma mamário avançado e/ou metastático. Abemaciclib, outro inibidor CDK4/6, foi aprovado em toda a Europa (não na Suíça) desde 1 de Outubro de 2018. No entanto, como inibidor “multi-direccionado”, tem um espectro de actividade mais amplo contra uma série de quinases.

Porque são necessários inibidores CDK4/6 no cancro da mama?

A resistência aos hormônios no cancro da mama continua a ser um dos maiores problemas terapêuticos. Pode já estar principalmente presente, ou a resistência hormonal secundária pode ocorrer no decurso do desenvolvimento posterior da doença e metástase sob terapia anti-hormonal. Além disso, é possível que as células tumorais sigam vias de sinalização alternativas e também as deixem novamente quando a pressão de selecção é aplicada por um regime de tratamento. Tais resistências voltam então às mais diversas mudanças, por exemplo

• Mutações do receptor hormonal,
• alternativa ERα splicing,
• Perda total do receptor de estrogénio (ER),
• Desordens de regulação do ciclo celular e
• comutar para caminhos de sinal alternativos.

Se a terapia anti-hormonal e abordagens alternativas como a inibição de mTOR falhou, o fim das opções terapêuticas sem quimioterapia foi muito frequentemente alcançado antes da descoberta dos inibidores CDK4/6. No entanto, com os novos inibidores CDK4/6, existe outra opção de tratamento muito eficaz e comprovada para o cancro da mama metastásico.

Inibidores CDK4/6 na terapia de primeira linha

Em todos os três ensaios cruciais, PALOMA-2 (palbociclib) [5], MONARCH-3 (abemaciclib) [6] e MONALEESA-2 (ribociclib) [7], a sobrevivência sem progressão foi significativamente melhor na combinação com a inibição CDK4/6 do que no braço placebo plus standard. Em média, o PFS variou de 9,3 a 13,5 meses, dependendo do ensaio e do agente, em comparação com a terapia endócrina mais placebo [5–7]. A resposta global relativa foi de mais de 50%. Além disso, as três terapias de combinação foram eficazes em todos os subgrupos estudados.

Podem ocorrer efeitos secundários, mas estes não afectam a qualidade de vida a longo prazo. Casos de neutropenia – mais raramente neutropenia febril – elevação da enzima hepática, diarreia e prolongamento do tempo QTc >480 ms, dependendo da substância administrada, foram descritos [5–7].

Inibição CDK4/6 no tratamento de segunda linha

Os ensaios centrais (PALOMA-3 [8], MONARCH-2 [9], MONALEESA-3 [10]) também mostraram uma melhoria significativa em PFS no ajuste da segunda linha para os inibidores CDK4/6 palbociclib, abemaciclib e ribociclib em comparação com a terapia endócrina apenas. O PFS na segunda linha variou de 4,9 a 7,7 meses, dependendo do composto utilizado [8–10].

Mensagens Take-Home

mHSPC

• Devido ao aumento convincente da sobrevivência global em até 13,6 meses, seis ciclos de docetaxel em combinação com
• O ADT é recomendado como terapia padrão para pacientes elegíveis para quimioterapia com mHSPC.
• Os doentes “de alto risco/alto volume”, por outro lado, poderiam beneficiar mais da abiraterona comparativamente altamente eficaz.

Carcinoma da mama

• A terapia endócrina continua a ser o padrão de cuidados para o cancro da mama avançado. A metástase e a resistência hormonal continuam a ser uma situação terapêutica difícil.
• No entanto, com os novos inibidores CDK4/6, existe agora uma opção eficaz de terapia combinada no cancro da mama de primeira e segunda linha.
• Esta combinação terapêutica vale a pena para os pacientes, cuja sobrevivência sem progressão aumenta de 9,3-13,5 meses na primeira linha e de 4,9-7,7 meses na segunda linha.

Fontes: Congresso da DGHO, 28 de Setembro a 2 de Outubro de 2018, Viena (A)

Literatura:

1. Klotz L, et al: Nadir testosterona no primeiro ano da terapia de privação de androgénio (ADT) prevê para o tempo de progressão resistente à castração: uma análise secundária do ensaio PR-7 de ADT intermitente versus contínuo. J Clin Oncol 2015; 33: 1151-1156.
2. Sweeney CJ, et al: Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 737-746.
3. James ND, et al: Adição de docetaxel, ácido zoledrónico, ou ambos à terapia hormonal de primeira linha a longo prazo no cancro da próstata (STAMPEDE): a sobrevivência resulta de um ensaio controlado, adaptativo, multi-armamento, multiestágio, de plataforma aleatorizada. Lancet 2016; 387: 1163-1177.
4. Directriz interdisciplinar de qualidade S3 para a detecção precoce, diagnóstico e terapia das diferentes fases do carcinoma da próstata. Versão curta 5.0. 2018 Abril; AWMF número de registo 043/022OL.
5. Finn RS, et al: PALOMA-2: Resultados primários de um ensaio fase III de palbociclib (P) com letrozol (L) em comparação com o letrozol apenas em mulheres na pós-menopausa com ER+/HER2- cancro de mama avançado (ABC). J Clin Oncol 2016; 34(15): 507-507.
6. Goetz MP, et al: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35(32): 3638-3646.
7. Hortobagyi GN, et al: Ribociclib como Terapia de Primeira Linha para o Câncer de Mama Avançado, HR-Positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
8. Cristofanilli M, et al: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo para o tratamento do cancro da mama com hormonas-receptor-positivo, HER2-negativo metastásico que progrediu na terapia endócrina anterior (PALOMA-3): análise final do ensaio controlado multicêntrico, duplo-cego, fase 3 aleatorizado. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.
9. Sledge GW, et al: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35(25): 2875-2884.
10. Slamon DJ, et al: Estudo Randomizado Fase III de Ribociclib e Fulvestrant em Receptor Hormonal-Positivo, Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico Humano 2-Negativo Câncer de Mama Avançado: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36(24): 2465-2472.

InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(5): 43-44.