O carcinoma da próstata é o tumor masculino mais comum nos países ocidentais e é a segunda causa mais comum de morte relacionada com o cancro na Suíça. Em particular, o cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC) é um desafio que pode ser tratado terapeuticamente de muitas maneiras hoje em dia. A situação actual dos dados sobre as novas substâncias activas foi discutida no Simpósio da Próstata em St. Gallen, em Novembro.
“O que prometem os novos medicamentos e os desenvolvimentos no campo do carcinoma metastático da próstata” foi a pergunta colocada por Aurelius Omlin, MD, do Hospital Cantonal St. “Não foi há muito tempo que a quimioterapia com docetaxel foi a única opção de tratamento que ofereceu um benefício global de sobrevivência a pacientes com cancro da próstata metastático (mCRPC) resistente à castração (progressão apesar da testosterona suprimida).
Isto só mudou nos últimos quatro anos quando a eficácia dos seguintes medicamentos pôde ser comprovada em ensaios aleatórios prospectivos: imunoterapia com sipuleucel-T, uma quimioterapia de ligação à tubulina análoga à docetaxel com cabazitaxel, o novo inibidor de síntese hormonal abiraterona, o radionuclídeo radium-223 e a nova enzalutamida antagonista dos receptores andrógenos (Tabela 1)”.
Cabazitaxel: É aprovado na Suíça após falha de quimioterapia com docetaxel. Em combinação com prednisona, mostra uma vantagem significativa na sobrevivência global sobre a combinação com mitoxantrona [1].
Abiraterona: É aprovada na Suíça depois e, como única das novas substâncias, também antes da quimioterapia com docetaxel. Em combinação com prednisona, mostra uma vantagem significativa na sobrevivência global em comparação com placebo mais prednisona, após terapia de primeira linha com docetaxel [2]. Em combinação com prednisona, também melhora significativamente a sobrevivência sem progressão como terapia de primeira linha em comparação com placebo mais prednisona e mostra uma tendência na sobrevivência global [3].
Enzalutamida: Ainda não aprovada na Suíça, mas esperada em 2014. Após a quimioterapia, mostra uma vantagem significativa sobre o placebo na sobrevivência global [4].
Radium-223: Está actualmente disponível na Suíça como parte de um programa de Acesso Expandido.
Monitorização e utilização sequencial
“O nível de PSA pode subir com as novas terapias nas primeiras doze semanas, pelo que a medição de PSA deve ser feita com cautela durante este período. Depois disso, porém, deve ser feito de três em três ou de quatro em quatro semanas”, diz o Dr. Omlin. A monitorização também inclui:
- TC e cintilografia de doze em doze semanas
- MRI Long-Spine em caso de envolvimento ósseo extensivo: Linha de base e se clinicamente indicado (dor, défices neurológicos).
Não estão actualmente disponíveis dados recolhidos prospectivamente sobre a utilização sequencial e possível resistência cruzada das novas substâncias. Contudo, existem estudos de menor dimensão com poder limitado, por exemplo, investigação de docetaxel após abiraterone: A actividade de Docetaxel foi inferior ao esperado após a abiraterona e não houve resposta significativa de PSA ou tecido mole em oito pacientes que também não tinham respondido à abiraterona ou que tinham progredido durante a terapia com abiraterona. [5]. A enzalutamida mostrou um benefício significativo em alguns pacientes sequencialmente após docetaxel e abiraterona [6]; da mesma forma, a abiraterona parece ter um efeito moderado após docetaxel e enzalutamida [7]. Actualmente, faltam factores preditivos que permitam uma selecção individualizada da terapia.
“De um modo geral, existem muitas novas opções terapêuticas com melhores taxas de sobrevivência, o que por sua vez torna ainda mais importante a gestão dos efeitos secundários e a prevenção de complicações (eventos ósseos). A monitorização terapêutica é exigente em qualquer caso, a resistência cruzada das novas terapias é de esperar em alguns casos e, o que também não deve ser esquecido: os custos das novas terapias são consideráveis”, concluiu a sua palestra o Dr. Omlin. “Devido às crescentes possibilidades e complexidade, os pacientes com cancro da próstata resistente à castração devem ser discutidos de forma interdisciplinar e, se possível, também incluídos em ensaios clínicos para se obterem mais progressos no tratamento desta doença”.
Como tratar as metástases ósseas?
O PD Dr. Friedemann Honecker do ZeTuP em St. Gallen falou sobre o tema das metástases ósseas e do tratamento dirigido aos ossos: “Mais de 90% de todos os pacientes com mCRPC desenvolvem metástases ósseas. Isto está associado a uma mortalidade e morbilidade significativas. Tais metástases osteoblásticas maioritárias causam uma maior taxa de eventos ósseos (“eventos relacionados com o esqueleto”, SRE). Possíveis complicações são: Dor, imobilização, fracturas patológicas, hipercalcemia ou compressão nervosa/espinhal”.
Como as substâncias mensageiras PTHrP, RANKL, TGF-β, FGF, MET e VEGF no lado do tumor e TNF-α e ET-1 no lado do osso estão significativamente envolvidas em metástases esqueléticas, representam também possíveis alvos para uma terapia orientada.
Por exemplo, o denosumab, um anticorpo anti-RANKL, já está a ser utilizado especificamente para tratar metástases ósseas. É particularmente eficaz na redução do risco SRE. Num estudo da fase III, foi alcançada uma redução relativa de aproximadamente 18% em comparação com o zoledronato (Fig. 1) [8].
Contudo, o zoledronato bisfosfonado também impediu significativamente as SREs em comparação com o placebo [9]. “As reacções adversas aos bisfosfonatos incluem sintomas semelhantes aos da gripe (reacção de fase aguda) em 10-20% dos casos, efeitos secundários renais (diminuição da depuração de creatinina), hipocalcemia (diminuição do nível sérico de cálcio) e osteonecrose da mandíbula (evento multifactorial). A depuração da creatinina deve ser sempre verificada antes de cada infusão; se aumentar, a dose deve ser ajustada. A duração da infusão não deve ser encurtada, mas retida ou prolongada. A recomendação ao paciente de beber 1-2 l de água no dia da infusão é sensata”, explicou o Dr. Honecker.
O rádio-223 mostrou mesmo um efeito positivo na sobrevivência global em doentes sintomáticos com metástases ósseas, pelo que a aprovação na Suíça está actualmente a ser examinada. Finalmente, a substância já aprovada abiraterone também mostra boa eficácia no que diz respeito à ocorrência de SRE, bem como a paliação da dor óssea.
Cabozantinib, um inibidor VEGFR2/MET, é particularmente promissor entre os agentes activos completamente novos e ainda não aprovados e induziu uma resposta muito clara das metástases ósseas na cintilografia esquelética em 60-70% e alívio da dor em bons 50% dos pacientes parcialmente pré-tratados em estudos de fase II. O composto está actualmente em fase III de testes. Os efeitos secundários por vezes graves do cabozantinibe, em particular, também devem ser observados.
Radium-223
Finalmente, o Dr Joachim Müller, Hospital Cantonal St. Gallen, entrou em mais detalhes sobre o radionuclídeo radium-223 (nome comercial novo Xofigo®): “É o primeiro radiofármaco emissor de partículas alfa clinicamente disponível para a terapia médica nuclear de metástases ósseas em mCRPC.
Em comparação com os emissores beta (strontium-89, samarium-153, rénio-188) que têm sido utilizados durante muito tempo, que permitem uma terapia de dor paliativa mas não prolongam a sobrevivência, os emissores alfa mostram algumas vantagens físicas: transferem a sua energia para o tecido da forma mais curta possível, pelo que as áreas vizinhas, como a medula óssea adjacente, não recebem nenhuma ou apenas uma dose de radiação muito baixa”.
O conhecido ensaio de fase III ALSYMPCA [10] conduziu recentemente à aprovação pela FDA. A sobrevivência global foi significativamente prolongada em comparação com placebo, tal como o intervalo de tempo até ao primeiro evento esquelético. Os efeitos secundários eram apenas ligeiros e incluíam diarreia e náuseas. A hemotoxicidade de grau 3-4 é rara: Neutropenia 2%, trombocitopenia 3%, anemia 6%.
As combinações possíveis com outros medicamentos ainda não foram determinadas.
Fonte: 5º Simpósio Interdisciplinar do Cancro da Próstata, 7 de Novembro de 2013, St. Gallen
Literatura:
- De Bono JS, et al: Prednisona mais cabazitaxel ou mitoxantrona para cancro da próstata resistente à castração metastática que progride após tratamento com docetaxel: um ensaio aleatório com rótulo aberto. The Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154. doi:10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
- De Bono JS, et al: Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer (Abiraterona e Aumento da Sobrevivência do Cancro da Próstata Metástático). N Engl J Med 2011; 364: 1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.
- Ryan CJ, et al: Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368: 138-48. doi: 10.1056/NEJMoa120909.
- Scher HI, et al: Aumento da sobrevivência com enzalutamida no cancro da próstata após quimioterapia. N Engl J Med 2012 Set 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Ago 15.
- Mezynski J, et al: Antitumour activity of docetaxel following treatment with the CYP17A1 inhibitor abiraterone: clinical evidence for cross-resistance? Ann Oncol 2012 Nov; 23(11): 2943-7. doi: 10.1093/annonc/mds119. Epub 2012 Jul 5.
- Schrader AJ, et al: Enzalutamide in Castration-resistant Prostate Cancer Patients Progressing After Docetaxel and Abiraterone. Eur Urol 2013 Jul 2. pii: S0302 2838(13)00657-X. doi: 10.1016/j.eururo.2013.06.042. [Epub ahead of print].
- Noonan KL, et al: Actividade clínica de acetato de abiraterona em doentes com cancro da próstata resistente à castração metastática que progride após a enzalutamida. Ann Oncol 2013. doi: 10.1093/annonc/mdt138 Primeira publicação online: 12 de Abril de 2013.
- Fizazi K, et al: Denosumab versus ácido zoledrónico para o tratamento de metástases ósseas em homens com cancro da próstata resistente à castração: um estudo aleatório, duplo-cego. Lancet 2011 Mar 5; 377(9768): 813-22. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62344-6. Epub 2011 Fev 25.
- Saad F, et al: Um ensaio aleatório, controlado por placebo, de ácido zoledrónico em doentes com carcinoma metastático da próstata refractário de hormonas. J Natl Cancer Inst 2002 Oct 2; 94(19): 1458-68.
- Parker C, et al: Alpha Emitter Radium-223 e Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2013; 369: 213-23. doi: 10.1056/NEJMoa1213755.
InFo Oncologia & Hematologia 2013; 1(1): 33-36
