Causas, clínica e terapia

O vitiligo é uma doença pigmentar adquirida que leva a uma perda circunscrita de pigmento devido à destruição de melanócitos. Cerca de 1% (0,5-2%) da população mundial é afectada pela doença. Uma visão abrangente da etiologia, curso e opções de tratamento desta doença complexa.

O vitiligo é uma doença pigmentar adquirida que leva a uma perda circunscrita de pigmento através da destruição dos melanócitos da pele, folículos capilares e membranas mucosas. Cerca de 1% (0,5-2%) da população mundial é afectada pela doença, embora a prevalência exacta não seja conhecida (na Índia, por exemplo, 8,8%). O aparecimento da doença ocorre antes dos 30 anos de idade em 70-80% dos casos, antes dos 20 anos em 50% e mesmo na infância em 35%. Há também relatos de casos de ocorrência no terceiro mês de vida, mas a existência de verdadeiros casos congénitos é controversa. O vitiligo segmentar começa geralmente mais cedo do que o vitiligo não segmentar e é responsável por cerca de 40% dos casos na infância. Homens e mulheres são igualmente afectados pela doença, não se conhecem diferenças em relação ao tipo de pele e às etnologias [1–4].

Etologia / patogénese

Vitiligo é uma doença complexa que envolve vários mecanismos. Isto é causado por factores bioquímicos, ambientais e imunológicos em indivíduos geneticamente predispostos [1]. Há várias hipóteses que tentam explicar a destruição de melanócitos. Inflamação, auto-imunidade, alterações no estado redox e antecedentes familiares são ostensivamente atribuídos ao vitiligo (não-segmental), enquanto outros conceitos patogénicos estão subjacentes à variante segmentar [3].

No vitiligo, por exemplo, uma predisposição genética parece desempenhar um papel no seu desenvolvimento. Isto foi sublinhado, entre outras coisas, pela identificação de vários genes associados ao vitiligo-associado. Existe um agrupamento familiar em 10-30% dos casos [5].

A hipótese auto-imune continua a ser a mais popular e é apoiada pela associação com outras doenças auto-imunes. As células CD8+ citotóxicas e os anticorpos séricos dirigidos contra antigénios melanócitos específicos, as citocinas pró-inflamatórias e a defesa imunitária não específica estão envolvidos no desaparecimento dos melanócitos [1,5].

Outra teoria envolve uma adaptação defeituosa dos melanócitos (e queratinócitos) ao stress oxidativo, o que leva a processos autocitotóxicos. Os factores ambientais pró-oxidativos (por exemplo, radiação [incluindo UV]), agentes químicos (vários fenóis) levam a uma provável libertação mitocondrial de uma espécie reactiva de oxigénio (ROS). Isto induz o envelhecimento celular prematuro com apoptose. Além disso, a exposição aos fenóis provoca a dobra defeituosa das proteínas no retículo endoplasmático. Isto leva a uma complexa reacção de adaptação celular (UPR), que também resulta em apoptose. Ambos os factores também causam a libertação de várias citocinas pró-inflamatórias, o que induz uma resposta imunitária [1].

Além disso, assume-se que uma adesão celular perturbada entre melanócitos e queratinócitos e alterações estruturais nos melanócitos pode explicar a predilecção do vitiligo por pele mecanicamente tensa, bem como o desencadeamento do fenómeno de Köbner [5].

A presença do chamado resevoir melanócito na bainha da raiz do cabelo é também interessante. Na fase anagénica, as células estaminais melanocíticas têm um relativo privilégio imunitário na região do bojo e não são assim reconhecidas por uma resposta auto-imune citotóxica. Isto poderia explicar porque é que o cabelo nas áreas vitiligo permanece frequentemente pigmentado ou porque é que a repigmentação começa geralmente a partir dos folículos capilares [5].

A teoria neuronal é particularmente relevante para o vitiligo segmentar. Suspeita-se que certos neurotransmissores (por exemplo, neuropeptídeo Y) possam causar a destruição de melanócitos [5].

No vitiligo segmentar, o mosaicismo cutâneo é também discutido como causa, com algumas sobreposições clínicas com doenças do mosaico cutâneo como a lentiginose segmentar e o nevus epidérmico [5].

Possíveis factores desencadeantes para desencadear ou agravar o vitiligo incluem o stress emocional, bem como factores físicos em termos de fenómenos de Köbner (por exemplo, queimaduras solares graves, influências físicas, químicas ou mecânicas) [5].

Um risco acrescido de ocorrência de vitiligo é demonstrado por crianças com halo nevi múltiplo (Fig. 1), bem como por doentes submetidos a imunoterapia para o melanoma metastático, sendo este considerado um sinal prognóstico favorável em relação ao melanoma [5].

Divisão

Em 2012, a Vitiligo Global Issues Consensus Conference (VGICC) [6] reviu a nomenclatura. Neste contexto, o termo “vitiligo não-segmental” foi abandonado em favor do termo genérico “vitiligo”. Outros subtipos de vitiligo são o vitiligo segmentar e o vitiligo não classificado (tab. 1) . Basicamente, todas as formas podem começar com um foco focal.

Clínica

O quadro clínico caracteriza-se por máculas despigmentadas, pequenas ou grandes confluentes, acentuadamente e parcialmente policíclicas, externamente côncavas, limitadas. O vitiligo (não-segmental) começa frequentemente em pele exposta aos raios UV ou com stress mecânico. A distribuição é maioritariamente bilateral e simétrica. Os locais de predilecção são o rosto (região perioral e periorbital), pescoço, mãos e pés, cotovelos e joelhos, axilas, virilhas, mamilos e a região genitanal. Ocasionalmente, a despigmentação pode também ser precedida de prurido [3]. Dentro das áreas vitiligo, pode também haver uma descoloração branca do cabelo (por exemplo, poliomielite dos cílios). Além disso, as membranas mucosas (especialmente lábios e mucosa oral) são ocasionalmente afectadas [5].

Em cerca de 40% dos doentes, o vitiligo é desencadeado por estímulos físicos (por exemplo, queimaduras solares, inflamações e lesões), o chamado fenómeno de Köbner (Fig. 3) [5].

No vitiligo, há uma predisposição crescente para o desenvolvimento de outras doenças auto-imunes em 15-25% dos casos, sendo as mais comuns a tireopatia auto-imune (das quais a doença de Hashimoto em 88% e a doença de Graves em 12%) [5]. Outras doenças auto-imunes que nem sempre são significativamente mais comuns incluem a gastrite auto-imune, psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, anemia perniciosa, doença de Addison, alopecia areata, lúpus eritematoso, diabetes tipo I, esclerose múltipla, eczema atópico e síndrome de endocrinopatia poliglandular auto-imune [5]. O vitiligo segmentar não está normalmente associado a doenças auto-imunes [8].

Além disso, a doença está associada a uma deterioração da qualidade de vida, depressão, envelhecimento prematuro, halo nevi, distúrbios auditivos subclínicos (possível perturbação dos melanócitos da estria vascularis da cóclea). Perturbação dos melanócitos da estria vascular da cóclea), sintomas oftalmológicos (cegueira nocturna, fotofobia), síndrome de Vogt-Koynagi-Harada (vitiligo com meningoencefalite, sintomas neurológicos, uveíte, disacusia) e a rara síndrome de Alezzandrini (vitiligo assimétrico unilateral do rosto com poliose, degeneração da retina e surdez). [2,5].

De acordo com um estudo recente [9] de mais de 10.000 doentes vitiligo, não parece haver risco acrescido de cancro de pele melanocítico e não melanocítico.

Diagnóstico

Para além da anamnese geral, o levantamento da deterioração da qualidade de vida é útil. Isto pode ser quantificado, por exemplo, utilizando o Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) [10].

A extensão da infestação pode ser estimada no âmbito do exame do corpo inteiro (incluindo as membranas mucosas). Sob a luz da Madeira, os focos vitiligo podem muitas vezes ser melhor demarcados [5]. Sistemas de pontuação como o Vitiligo Area Scoring Index (VASI) ou o Vitiligo European Task Force Assessment (VETFa) podem ser utilizados para avaliar a expressão ou actividade [11]. Contudo, estes não são muito práticos na prática clínica, pelo que um VETFa modificado (determinação da BSA [“Body Surface Area”]) pode ser utilizado para estimar a gravidade (Tab. 2) [10]. Aplica-se a regra dos nove (ver gráfico), segundo a qual a palma da mão (incluindo os dedos) de um paciente cobre aproximadamente 1% da superfície do corpo. Deve-se notar que certas áreas do corpo (rosto, mãos, mama e genitais) estão geralmente associadas a uma maior angústia. As categorias “progressiva”, “estável” (>6 meses) e “regressiva” podem ser utilizadas de uma forma simplificada para avaliar a actividade [11].

O sinal clínico de actividade das lesões vitiligo é uma borda convexa, por vezes com um aspecto ligeiramente inflamatório e prurido [2]. A regeneração espontânea ou induzida por terapia dos focos vitiligo pode ser detectada por uma repigmentação (peri-)folicular e tipo confete, bem como pelas suas bordas frequentemente desfocadas (Fig. 4 ) [5].

A determinação da função tiroideia e os correspondentes autoanticorpos (TSH, anti-TPO e antitiroglobulinas) são recomendados como diagnósticos laboratoriais básicos. Outros auto-anticorpos podem ser úteis em conjunto com a história pessoal e familiar e dependendo de parâmetros laboratoriais patológicos. No caso de auto-anticorpos positivos da tiróide, também pode ser avaliada uma consulta endocrinológica com a questão de uma síndrome de endocrinopatia autoimune poliglandular [12].

Uma biopsia não deve ser feita rotineiramente, mas pode ser feita especialmente se houver suspeita de uma forma vitiligo focal. Histologicamente, muitas vezes não existem ou apenas existem melanócitos únicos, enquanto que os melanócitos foliculares são encontrados na área marginal. Um infiltrado linfocitário é geralmente encontrado na periferia de focos activos [2].

Diagnósticos diferenciais

Outras doenças que levam à hipo e despigmentação podem mascarar o vitiligo e devem ser excluídas (Tab. 3). Isto aplica-se em particular ao diagnóstico de formas focais de vitiligo [1].

Terapia

A terapia deve ser adaptada ao sofrimento individual do paciente, uma vez que actualmente não é possível a repigmentação curativa e permanente [10]. No entanto, é frequentemente possível obter um sucesso parcial satisfatório, com os melhores resultados esperados no rosto, seguidos pelo tronco e extremidades [2]. O acras normalmente mostra apenas uma ligeira resposta ao tratamento. Os objectivos da terapia são parar o processo da doença, alcançar uma aparência de pele cosmeticamente impecável e reduzir o sofrimento psicológico. É aconselhável adaptar o tratamento à extensão, duração e actividade do vitiligo. Recentemente, uma revisão [10] descreveu a terapia por etapas para a terapia inicial apresentada no Quadro 4. As recidivas são geralmente tratadas como na segunda ou terceira fase. Uma vez que a resposta do vitiligo segmentar aos tratamentos tópicos é geralmente bastante pobre, recomenda-se que se proceda de acordo com a segunda fase.

Medidas gerais [12]: Em geral , evitar estímulos físicos, medidas de protecção solar (redução do contraste), camuflagem, maquilhagem permanente, produtos autobronzeadores e, devido ao sofrimento muitas vezes grande, por vezes também relacionado com a cultura, deve ser mencionado o co-cuidado psicológico.

Corticosteróides tópicos (TCS) [10,12]: Na zona das pálpebras ou no rosto, os STC das classes de substâncias activas I-II (por exemplo, hidrocortisona, prednicarbato) podem ser utilizados durante três a seis semanas, no máximo. Para o vitiligo extrafacial, o uso diário de TCS potentes das classes III-IV (por exemplo, fuorato de mometasona, propionato de clobetasol) é recomendado por um máximo de três meses ou como terapia de intervalo (uma vez por dia durante 15 dias/mês) por um máximo de seis meses. Note os efeitos secundários locais da pele, tais como atrofia cutânea, telangiectasia, hipertricose, lesões acneiformes e estrias.

Inibidores tópicos de calcineurina (TCI) [10]: As lesões vitiligo na face em particular podem ser tratadas eficazmente com TCIs (tacrolimus, pimecrolimus) com menos efeitos secundários. As lesões extrafaciais geralmente respondem pior ao TCI. O pedido, que é uma indicação fora do rótulo, deve ser duas vezes por dia durante seis meses, além disso, pode ser recomendada uma exposição solar suave. Em caso de melhoria, a preparação deve ser utilizada durante um período de tempo mais longo (por exemplo >1 ano). Os efeitos secundários comuns podem incluir queimadura, prurido e vermelhidão.

Terapias UV [2,7,10,12]: O tratamento UVB de banda estreita de corpo inteiro ou parcial (NB-UVB, 311 nm) é o tratamento de escolha para o vitiligo activo ou extensivo, pois parece ser mais eficaz do que outras terapias UV. Tem um efeito imunossupressor, bem como um efeito directo na proliferação de melanócitos. Em primeiro lugar, a exposição pode ser realizada duas a três vezes por semana durante 3-6 meses. Se for bem sucedida (>25% de repigmentação), o tratamento pode ser realizado enquanto a repigmentação progressiva aparecer ou durante um máximo de 1-2 anos (para sessões de terapia do tipo de pele I-III máx. 200). O acompanhamento da terapia local com TCS ou TCI pode ter lugar nos dias sem radiação (fig. 4). Os efeitos secundários limitam-se geralmente ao eritema dose-dependente. Um risco potencial de cancro de pele não melanocítico não foi descrito com o tratamento UVB de banda estreita, mas não pode ser excluído com absoluta certeza. O tratamento UV não é recomendado para crianças.

No caso de vitiligo foci localizado, existe a possibilidade de tratamento por laser excimer (UVB 308 nm), tendo também sido relatados bons resultados, particularmente no caso do vitiligo segmentar. Outras terapias UV (por exemplo, PUVA) são menos importantes no tratamento do vitiligo.

Esteróides sistémicos [10,12]: Em casos de vitiligo extensivo, progressão rápida e resposta insuficiente à terapia UV, pode ser considerada a implementação de minipulsos esteróides orais durante 3-6 meses (por exemplo, dexametasona 4 mg p.o. em dois dias consecutivos da semana). Isto pode parar a actividade da doença, mas dificilmente é de esperar uma indução de repigmentação. Os efeitos secundários podem incluir aumento de peso, perturbações do sono, agitação, acne, irregularidades menstruais e hipertricose. Ao mesmo tempo ou posteriormente, pode fazer sentido realizar um tratamento de banda estreita UVB.

Terapias cirúrgicas [4,10,12,13]: O objectivo das intervenções cirúrgicas é substituir os melanócitos em áreas vitiligo por aqueles de pele normalmente pigmentada e autóloga. Esta possibilidade pode ser avaliada especialmente em vitiligo segmentar (por exemplo, em leucotrichia devido à falta de reservatório de melanócitos), bem como em formas circunscritas de vitiligo que tenham sido estáveis durante mais de um ano. São conhecidos diferentes métodos, tais como a introdução de melanócitos ou células estaminais doadoras através de “punch grafting”, “microneedling”, bexigas de sucção e de culturas in vitro. As terapias cirúrgicas são frequentemente combinadas com outro tratamento (por exemplo, terapia UV).

Outras terapias ou experimentais [10,12]: Quase não existem estudos conclusivos sobre outras terapias tópicas (por exemplo, prostaglandina E2 [Melanozytenwachstumsfaktor], melagenina [Extrakt der menschlichen Plazenta], fenilalanina tópica, L-dopa tópica, alcatrão, anacarcina-forte, minoxidil tópica). Possivelmente o seu efeito é baseado num aumento da sensibilidade à luz.

Antioxidantes tópicos ou sistémicos (por exemplo pseudocatalase, vitamina C, vitamina E, coenzima Q10, ácido lipóico, leucotomos polipódicos, catalase/superóxido dismutase, ginkgo biloba) são utilizados isoladamente ou em combinação, muitas vezes acompanhados por terapia UV. No entanto, não há provas claras de eficácia e os estudos são limitados.

Em combinação com o tratamento de banda estreita UVB, foi investigado o afamelanotide analógico α-MSH, e o tratamento combinado foi superior apenas à terapia UV.

Para contra-indicações à terapia oral com minipulsos esteróides, o metotrexato pode ser avaliado, o que se verificou ser igualmente eficaz num estudo [14] de baixa dose 10 mg p.o. Outros medicamentos imunossupressores (por exemplo, ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina) e biológicos (por exemplo, bloqueadores TNF-α) são menos bem estudados e a sua utilização não é recomendada na prática. Os inibidores orais de Janus kinase podem ser uma opção de tratamento futuro para o vitiligo; um relatório de caso recente [15] relatou uma repigmentação significativa com tratamento de tofacitinibe.

A indicação de tratamento de despigmentação (derivados de hidroquinona) de focos residuais pigmentados surge apenas no vitiligo universal e deve ser dada com grande cautela.

Previsão

O curso do vitiligo é basicamente imprevisível, mas existem alguns factores que pioram o prognóstico. Isto inclui um início da doença numa idade jovem (infância), uma duração mais longa da doença (>3-5 anos) e uma infestação extensiva da superfície da pele (>30% BSA). Progressão ou sintomas concomitantes como o fenómeno de Köbner e a leucotrichia são também considerados factores prognósticos [10].

Em cerca de 20% dos casos, a repigmentação parcial espontânea pode ocorrer em vitiligo [4]. Foram relatadas taxas de repigmentação de 40-100% com tratamento UVB de banda estreita, dependendo da localização das lesões [7]. No entanto, é de esperar uma recorrência em cerca de 30-40% dos casos no prazo de um ano [10].

Profilaxia

Os inibidores tópicos de calcineurina podem ser utilizados para a profilaxia de recaída após a repigmentação. Um estudo recente [16] confirmou a eficácia da utilização quinzenal do tacrolimus 0,1%.

Mensagens Take-Home

Vitiligo é um padrão de doença multifactorial e poligénica que leva a uma despigmentação circunscrita devido à destruição de melanócitos.
No caso do vitiligo (não-segmental), assume-se que uma patogénese auto-imune em combinação com uma má adaptação dos melanócitos ao stress oxidativo com uma predisposição genética é a causa etiológica primária. Na variante segmentar, uma causa neuronal e um mosaico genético parecem desempenhar um papel.
Se houver uma tendência crescente para doenças auto-imunes, uma tireopatia correspondente deve ser excluída por testes laboratoriais.
A terapia deve ser adaptada ao sofrimento individual e ser adequada ao estágio. A eficácia da monoterapia é normalmente limitada ao rosto, de modo que o tratamento UVB de banda estreita é frequentemente necessário noutras localizações.
Uma vez que a recorrência é comum após uma repigmentação bem sucedida, os inibidores de calcineurina tópicos podem ser utilizados profilacticamente.

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