Causas, factores desencadeantes, actualização da terapia

Conceitos actuais e históricos sobre a origem da enxaqueca, os desencadeadores da dor e a forma de os combater. O mais recente e potencialmente inovador desenvolvimento no campo profiláctico: anticorpos CGRP.

Até 15-20% da população reage com uma enxaqueca em certas situações. As mulheres são afectadas três vezes mais frequentemente. No que respeita à fisiopatologia e causas da enxaqueca, sabemos agora que existe uma predisposição genética. Em segundo lugar, o papel central do sistema trigeminovascular da dor na cabeça é discutido. Há provas (embora ainda poucos dados) de que existem diferenças entre o sistema da dor na cabeça e o do resto do corpo – por exemplo, as dores nas costas devido ao uso excessivo de medicamentos são pouco conhecidas em comparação com as dores de cabeça (FA) e é questionável se tal forma existe sequer.

Os desenvolvimentos no campo terapêutico são, evidentemente, sempre patofisiologicamente excitantes e relevantes. Enquanto que os triptanos (agonistas receptores de serotonina), ou seja, drogas que se baseiam no mecanismo da serotonina, foram realmente descobertos por acaso como sendo eficazes na enxaqueca, o neuropeptídeo CGRP (peptídeo relacionado com o género calcitonina), que está actualmente a ser investigado terapeuticamente, é conhecido desde o início dos anos 90 por desempenhar um papel importante como metabolito no processo de processamento da dor [1]. Após muitos anos de investigação animal e humana, foi agora desenvolvido um conceito terapêutico que está actualmente a ser testado em ensaios clínicos – com sucesso, como acontece [2]. O papel da CGRP no desenvolvimento da enxaqueca ainda não foi finalmente esclarecido – especialmente no que diz respeito às fases da enxaqueca – mas se for induzida, uma enxaqueca pode ser desencadeada, e se for bloqueada, uma enxaqueca pode ser tratada. Assim, é a primeira abordagem de tratamento verdadeiramente direccionada que intervém na fisiopatologia.

O facto de a serotonina também desempenhar um papel decisivo (entre outras coisas, como substância mensageira no processamento da dor) é demonstrado pelo facto de outros medicamentos que actuam sobre a serotonina, tais como os inibidores de recaptação da serotonina/norepinefrina (SNRIs) ou também os tricíclicos mais antigos poderem ser profilacticamente eficazes na enxaqueca.

Modelo de fase da enxaqueca

Actualmente, a investigação já não está geralmente interessada apenas na fase da dor (entre 4 e 72 horas), mas cada vez mais também na fase precursora (até dois dias de antecedência) [3] e na fase pós-dromal (mais uma vez, até dois dias) (Fig. 1) [4]. Os primeiros medicamentos a visar a CGRP foram antagonistas directos da CGRP em terapia aguda e profilaxia [5]. No entanto, estes levaram a efeitos secundários (aumento da transaminase) quando utilizados frequentemente, razão pela qual os estudos tiveram de ser interrompidos. Actualmente, a via CGRP está a ser investigada terapêuticamente principalmente sob a forma de anticorpos monoclonais e apenas em profilaxia (quatro empresas estão actualmente a realizar ensaios correspondentes das fases II e III, a aprovação está ainda pendente). Entre ataques, estudos recentes mostram que o cérebro dos doentes de enxaqueca funciona numa espécie de modo “overdrive” [6], ou seja, é utilizada mais energia do que num cérebro normal e há menos reservas disponíveis. Pode compará-lo figurativamente com um “Porsche com um pequeno tanque”, aqui as avarias são inevitáveis se não se reabastecer constantemente a gasolina. Entretanto, este conhecimento foi também incorporado na administração dos suplementos alimentares magnésio, riboflavina ou vitamina B2 e coenzima Q10.

Os doentes com enxaquecas também têm o chamado défice de hábito, ou seja, habituam-se a estímulos com menos facilidade. Quando expostos a flashes de luz, por exemplo, os cérebros enxaquecidos reagem sempre da mesma maneira, tal como os cérebros das crianças, enquanto que os cérebros sem esta patologia acabam por se habituar a ela e se desligam. O défice de hábito aumenta com o tempo e depois volta ao normal com o ataque de enxaqueca até o ciclo recomeçar tudo de novo. Um estudo recentemente publicado com imagens funcionais diárias durante um mês foi capaz de demonstrar este ciclo [7].

“Teoria “Vascular

No passado, a chamada “teoria vascular” era frequentemente discutida no que diz respeito à fisiopatologia, que via as enxaquecas como sendo principalmente devidas à dilatação dos vasos sanguíneos. Isto também explicou o efeito dos triptanos, que causam vasoconstrição. Hoje em dia, esta tese foi largamente abandonada. O efeito dos triptanos é muito mais devido ao agonismo dos receptores acima mencionado.

Factores desencadeantes

Os gatilhos são basicamente muito individuais. Para as mulheres que têm uma predisposição para enxaquecas, as alterações hormonais ou o ciclo menstrual são um factor muito decisivo. A enxaqueca ocorre frequentemente durante a fase reprodutiva, quando as hormonas estão em jogo. Isto é principalmente atribuído à privação de estrogénios. Há casos em que a enxaqueca começa na puberdade e termina com a menopausa.

Outro factor de desencadeamento fiável é o álcool, mesmo em pequenas quantidades. Não existem actualmente estudos claros sobre a influência das condições meteorológicas (“sensibilidade ao tempo”), mas os pacientes relatam frequentemente uma ligação. O stress pode desencadear enxaquecas de duas maneiras: algumas sofrem de dores de cabeça durante a fase stressante, outras depois em modo de relaxamento (a chamada “enxaqueca de gestão/fim de semana”).

Uma visão geral dos gatilhos mencionados pode ser encontrada na referência [8].

Os alimentos são também discutidos repetidamente, por exemplo, produtos contendo histamina. No entanto, estas dão uma dor de cabeça de tensão difusa em vez de uma enxaqueca. No entanto, comer regularmente, isto é, em horários fixos, pode ajudar a combater a enxaqueca. O mesmo se aplica ao sono (um estilo de vida tão “regular” quanto possível). Ainda não há provas claras sobre alimentos específicos individuais, tais como o queijo, os citrinos ou o chocolate frequentemente mencionados.

A tensão também é frequentemente relatada, o que poderia dever-se não menos importante ao facto de quase 60% da população relatar queixas do pescoço. Podem simplesmente ser percebidos com mais força no início da enxaqueca porque o limiar da dor é reduzido. Neste caso, a dor é sentida primeiro no pescoço, mas como também existe entre ataques – por outras palavras, sempre – não faz sentido assumir que este é o gatilho.

A enxaqueca, como já vimos anteriormente, é uma doença cíclica. Assim, se for adicionado um gatilho numa fase imediatamente antes do próximo ataque, o ataque pode ocorrer mais cedo. Mas mesmo sem um gatilho, o ataque teria vindo em algum momento, ou seja, os gatilhos têm um efeito de reforço, não de gatilho.

Em analogia com as perturbações de ansiedade ou alergologia, estão também a ser recolhidas indicações iniciais para a enxaqueca quanto à possibilidade de se conseguir uma espécie de “dessensibilização” ou pelo menos uma forma de lidar com os desencadeadores em vez de os evitar completamente (“lidar” em vez de “evitar”) [9].

Actualização terapêutica

No seguimento do acima exposto, pode-se tentar terapeuticamente prolongar as fases antes da avaria, fornecendo energia ao cérebro, ou o “overdrive” pode ser abrandado ou enfraquecido, por exemplo com um bloqueador beta ou um medicamento anti-epiléptico.

Basicamente, a terapia da enxaqueca pode ser dividida em três pilares: Medidas não farmacológicas, bem como terapia farmacológica aguda e profilaxia.

Para intervenções não relacionadas com drogas, é recomendado um estilo de vida regular com actividade física. Há também muito boas provas de técnicas de relaxamento como o relaxamento muscular progressivo (PMR), treino autógeno, etc. Claro que os efeitos não são de esperar de um dia para o outro, mas sim através de disciplina e paciência. Existem também bons estudos sobre acupunctura, incluindo uma Cochrane Review, que confirma um efeito positivo [10]. A medicina complementar tem definitivamente o seu lugar na terapia das enxaquecas.

Nos cuidados agudos, abordagens não-vasoconstritoras estão actualmente a ser exploradas para utilização em doentes com factores de risco vascular. Um exemplo é o agonista receptor 5-HT1F lasmiditan (ainda não aprovado). Caso contrário, existem os velhos e familiares triptanos. Na Alemanha, as substâncias activas já estão disponíveis “over the counter” (OTC).

A terapia com estimuladores é nova e as provas também estão a melhorar. Um destes dispositivos é, por exemplo, o ^Cefaly®, que é colocado frontalmente na testa ou occipitalmente [11]. Trata-se do chamado dispositivo TENS (“transcutaneous electrical nerve stimulation”). A estimulação do vago com, por exemplo, gammaCore® também é possível. No entanto, há mais dados sobre isto no que diz respeito a dores de cabeça de clusters até agora. A estimulação magnética transcraniana é utilizada principalmente em Inglaterra. Pode ser utilizado especialmente para enxaquecas com aura. A vantagem é que os dispositivos têm muito poucos (se alguns) efeitos secundários e são auto-controláveis.

Profilacticamente, os anticorpos monoclonais contra o CGRP são hoje o foco de interesse. Trata-se de injecções que demonstraram resultados convincentes (em pontos finais como os dias mensais de enxaqueca) em vários ensaios das fases II e III em comparação com placebo, com um bom perfil de efeitos secundários [12–15]. É claro que ainda não é possível fazer uma declaração mais precisa sobre a segurança a longo prazo. Contudo, os efeitos secundários típicos comuns, tais como fadiga, tonturas, aumento de peso, quase não se encontram aqui. O que acontece exactamente no corpo quando o sistema CGRP é bloqueado, no entanto, ainda não é conhecido. Em comparação com os triptanos, que estão formalmente contra-indicados na doença vascular, os novos medicamentos não têm um mecanismo vasoconstritor. É também interessante notar que houve uma taxa surpreendentemente elevada de resposta completa, ou seja, nenhuma enxaqueca, nos estudos mencionados. Não o sabemos até este ponto por outros estudos, no máximo por terapia com toxina botulínica (não aprovada na Suíça para esta indicação). Os agentes estão a ser investigados principalmente em episódios, mas também enxaquecas crónicas (≥15 dias) e também dores de cabeça de clusters.

Mensagens Take-Home

Várias abordagens estão agora a ser investigadas na fisiopatologia e etiologia da enxaqueca: os genes desempenham um papel central.
O sistema da dor trigeminovascular na cabeça está principalmente envolvido no desenvolvimento da dor. Os resultados sobre CGRP, um neuropeptídeo envolvido no processo de processamento da dor, já estão a ser utilizados terapeuticamente.
Em geral, a investigação já não está actualmente apenas interessada na fase da dor, mas também cada vez mais na fase prodromal e pós-dromal.
Os factores desencadeantes são individuais e variam desde as flutuações hormonais relacionadas com o ciclo até ao estilo de vida irregular no
áreas da nutrição e do sono ao álcool e ao stress.
Terapêuticamente, os anticorpos monoclonais contra o CGRP são actualmente o principal foco de interesse. Mostram resultados convincentes na profilaxia com boa segurança e sem propriedades vasoconstritoras.

Constituição em cooperação com a Red. (ag)

Literatura:

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Ho TW, Edvinsson L, Goadsby PJ: A CGRP e os seus receptores fornecem novos conhecimentos sobre a fisiopatologia da enxaqueca. Nat Rev Neurol 2010 Oct; 6(10): 573-582.
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