Um novo estudo fornece conhecimentos sobre os mecanismos de resistência no carcinoma mamário tri-negativo (TNBC) e a terapia com inibidores CDK4/6. Anteriormente conhecido do regime de tratamento do receptor hormonal avançado (HR)-positivo, HER2-negativo cancro da mama, um subtipo de TNBC também mostra sensibilidade neste estudo pré-clínico.
O carcinoma da mama é o tumor maligno mais comum nas mulheres. Estatisticamente, 112/100.000 mulheres na Suíça são diagnosticadas anualmente com carcinoma da mama, o que significa que este tipo de cancro tem a maior incidência de todos os tipos de malignidade nas mulheres na Suíça [1].
Ao mesmo tempo, o carcinoma da mama é também responsável pela maior mortalidade relacionada com o carcinoma nas mulheres, com 18,9% [2]. O regime terapêutico difere consoante a fase da doença em que o paciente se encontra. No caso de descobertas metastáticas, o objectivo da terapia muda frequentemente. O foco está então em medidas paliativas, mantendo uma boa qualidade de vida e prolongando a sobrevivência, na medida do possível, sem progressão.
As características do tumor desempenham um papel decisivo no tratamento óptimo do carcinoma da mama em todas as fases da doença. Entre muitas outras classificações, o carcinoma da mama foi dividido em diferentes subtipos de genética molecular desde o trabalho seminal de Perou e Sorlie [3]. Se o estado do receptor hormonal (HR), o estado HER2 e o índice de proliferação (Ki-67) forem incluídos, é encontrada a seguinte classificação:
- Luminal tipo A (HR-positivo, HER2-negativo, Ki-67 baixo),
- Luminal tipo B (HR-positivo, HER2-negativo, alta Ki-67),
- HER2-type non-luminal (HR-negativo, HER2-positivo) e
- tipo tri-negativo/basal (HR-negativo, HER2-negativo)
Esta última subdivisão também indica simultaneamente um certo valor preditivo no que diz respeito à resposta a diferentes conceitos terapêuticos e, portanto, no que diz respeito ao prognóstico. Para cancro da mama luminal ou receptor hormonal positivo, HER2-negativo, palbociclib – um inibidor CDK 4/6 – em combinação com a terapia endócrina é uma terapia eficaz para a sobrevivência sem progressão no cancro da mama localmente avançado ou metastásico. A substância activa intervém nos complexos mecanismos reguladores do ciclo celular através das ciclinas e das suas quinases dependentes da ciclina (CDK). As desregulações neste sistema, por exemplo, através da inactivação de uma proteína supressora de tumores, são eventos chave no desenvolvimento de carcinomas.
A prática clínica tem demonstrado que a complexidade da regulação do ciclo celular exige uma constante adaptação das soluções terapêuticas. No decurso da terapia com o palbociclib acima mencionado, poderia ser demonstrado um desenvolvimento de resistência, que pode ser contornado com a administração simultânea de um inibidor de fosfo-inase triquinase (PI3K) (por exemplo, ribociclib) desde o início. De acordo com os dados actuais, o desenvolvimento da resistência que já se verificou não pode ser invertido [4]. É portanto de grande interesse compreender os mecanismos exactos do desenvolvimento da resistência, a fim de desenvolver possíveis pontos de partida para futuras terapias. É igualmente importante encontrar terapias orientadas para o cancro da mama tri-negativo avançado (TNBC). O prognóstico é muito pior aqui em comparação com o carcinoma de mama luminal [5].
Mecanismos de resistência e opção de tratamento no carcinoma tri-negativo da mama
Para obter mais informações sobre os mecanismos de resistência no carcinoma mamário tri-negativo, Asghar et al. o modo de acção do palbociclib tanto in vitro como in vivo. em combinação com o taselisib, trabalhando aqui com ratos xenotransplantados [6]. Um subgrupo de TNBC, o subtipo positivo do receptor luminal androgénio, foi considerado altamente sensível à administração de palbociclíbe em comparação com o subtipo basal (p<0,001). Este resultado visto in vitro foi confirmado in vivo com sete remissões parciais (diminuição do tamanho do tumor, n=10 palbociclib 50 mg/kg; n=10 veículo). Foi também encontrado um nível reduzido da proteína fosforilada retinoblastoma (pRb), uma proteína supressora de tumores na sua forma activa – ou seja, não fosforilada – que é crucial para a regulação do ciclo celular.
As células sensíveis ao palbociclibe estavam num estado quiescente em relação à actividade CDK2 e contavam com CDK4/6 para o início do ciclo celular. As células que eram resistentes ao palbociclibe já se encontravam numa fase de proliferação com elevada actividade CDK2 após mitose e eram assim capazes de contornar o ponto regulador da kinase CDK4/6, com rápida transformação para fase S e ciclos celulares mais curtos (Fig.1). Estas células resistentes também mostraram níveis aumentados de ciclina E1 (p=0,094) durante a fase G1 inicial em comparação com as células sensíveis, cujo silenciamento levou à sensibilização da célula ao palbociclibe. Na presença de uma mutação PIK3CA, foi também demonstrado um efeito sinérgico na combinação dos inibidores CDK4/6 e PI3K.
A ciclina E1 é assim possivelmente um dos factores chave no desenvolvimento da resistência à inibição CDK4/6. Espera-se que um ensaio clínico em curso forneça mais informações sobre as opções de tratamento dos inibidores CDK4/6 em TNBC.
Mensagens Take-Home
A Conferência do IMPAKT sobre Cancro da Mama realizou-se em Bruxelas em Maio de 2017. Um dos focos do evento foi o tema da formação de resistência na terapia medicamentosa do carcinoma da mama e a continuação da investigação sobre a possível contornação desta mesma resistência. Um dos estudos apresentados forneceu informações sobre os mecanismos acima mencionados no carcinoma mamário tri-negativo (TNBC) e terapia com o inibidor palbociclib CDK4/6. Anteriormente conhecido do regime de tratamento do receptor hormonal avançado (HR)-positivo, HER2-negativo cancro da mama, um subtipo de TNBC também mostra sensibilidade neste estudo pré-clínico.
Fonte: IMPAKT Breast Cancer Conference, 4-6 de Maio de 2017, Bruxelas
Literatura:
- Instituto Federal de Estatística: Doenças cancerígenas específicas. 2016; www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/krankheiten/krebs/spezifische.html
- Krebsliga Schweiz: Cancro na Suíça: figuras importantes. 2016; www.krebsliga.ch/ueber-krebs/zahlen-fakten/dl/fileadmin/downloads/sheets/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf
- Sørlie T, et al.: Geneexpression patterns of breast carcinomas distinguish tumour subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10869-10874.
- Herrera-Abreu MT, et al: Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer Res 2016; 76(8): 2301-2313.
- Rampurwala M, Wisinski KB, O’Regan R: Papel do receptor androgénico no cancro da mama triplamente negativo. Clin Adv Hematol Oncol 2016; 14(3): 186-193.
- Asghar U, et al: Desfazendo mecanismos de resistência aos inibidores CDK4/6 usando o cancro da mama triplo negativo (TNBC). Ann Oncol 2017; 28(1): mdx145.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(3): 34-35
