O transplante de células estaminais autólogas tem uma alta prioridade na terapia do mieloma múltiplo. Nas últimas décadas, a utilização de transplantes alogénicos de células estaminais do sangue também tem sido testada, mas apesar de taxas de recorrência mais baixas, é hoje em dia utilizada com muito menos frequência. Com as células CAR-T, há também um novo jogador que poderia revolucionar o tratamento do mieloma múltiplo.
Mais de metade de todos os transplantes autólogos de células estaminais do sangue são agora realizados para o mieloma múltiplo, e a tendência está a aumentar. E isto apesar do facto de várias novas substâncias activas potentes terem entrado no mercado nos últimos anos. A situação é diferente com os transplantes alogénicos de células estaminais: A percentagem do mieloma múltiplo está a desaparecer a cerca de 2% – e a tendência continua a diminuir [1]. O Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger, Director da Clínica de Transplante de Células-Tronco no Centro Médico Universitário Hamburg-Eppendorf (UKE), explorou estas questões na reunião anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica em Berlim (D).
Transplante alogénico de células estaminais: dois lados da moeda
Com uma taxa de recorrência significativamente menor, que foi provada em vários grandes estudos, a principal vantagem do transplante alogénico de células estaminais em comparação com a variante autóloga é óbvia – especialmente porque o risco de recorrência é ainda hoje um problema relevante no tratamento deste quadro clínico. Após dez anos, a taxa de recaída é de 51% para o transplante alogénico primário e 57% para o transplante autólogo alogénico tandem. Estes números são pequenos em comparação com os do transplante autólogo em tandem com 74% e do simples transplante autólogo com 80%. Assim, o transplante de células estaminais hematopoiéticas com células doadoras é potencialmente a maior hipótese de cura para o mieloma múltiplo. Mas porque é que isto está a ser usado cada vez mais cautelosamente? A razão é o outro lado da moeda. O efeito imunitário das células T doadoras, que por um lado leva ao efeitolucrativo do enxerto contra o mielomae, portanto, presumivelmente a uma menor taxa de recaídas, é por outro lado responsável pelo temido enxerto contra a doença do hospedeiro(GvHD). Esta é a principal causa da mortalidade relativamente elevada associada à terapia do transplante alogénico de células estaminais. As células T doadoras utilizadas são assim altamente eficientes no combate à doença, mas não suficientemente específicas para evitar efeitos negativos.
No entanto, vários estudos demonstraram que a taxa reduzida de recorrência após o transplante alogénico de células estaminais também se traduz em benefícios de sobrevivência – especialmente quando se consideram dados a longo prazo. Enquanto a sobrevivência a longo prazo após 20 anos foi de 20% numa análise da Clínica Mayo dos EUA, foi de cerca de 8% após transplante autólogo e 0% sem transplante de células estaminais hematopoiéticas [2]. Especialmente a introdução do conceito tandem, no qual primeiro é realizado um transplante autólogo e depois um transplante alogénico de células estaminais com condicionamento dose-reduzido, resultou em alguns estudos diferenciados comparando transplantes autólogos (tandem) e abordagens alogénicas. Embora a mortalidade relacionada com o tratamento nestes estudos fosse inferior à dos conceitos anteriores, em cerca de 10-15% era ainda significativamente mais elevada do que a dos transplantes iniciais autólogos em cerca de 4%. Por outro lado, foram observadas taxas mais elevadas de remissão completa em quase todas as publicações correspondentes quando foram utilizados procedimentos alogénicos. Dois estudos também mostraram uma melhoria na sobrevivência global e sem doenças com a utilização de células doadoras [3,4]. Estas vantagens, que parecem ser particularmente notáveis a longo prazo, foram também investigadas numa meta-análise, a fim de se conseguir o correspondente poder estatístico [5]. Costa et al. analisaram dados sobre a taxa de recorrência e mortalidade sem colapso (NRM) de quatro estudos prospectivos e encontraram o que esperavam: Enquanto a taxa de recorrência foi mais baixa em transplante autólogo tandem alogénico, o risco de NRM foi significativamente menor em transplante autólogo tandem. Além disso, a meta-análise também mostrou que o PFS (HR 0,85; 95% intervalo de confiança 0,75-0,95, p=0,004) e OS (HR 0,84; 95% CI 0,73-0,97, p=0,02) beneficiam da administração de células doadoras.
O maior estudo comparando o transplante autólogo e alogénico de células estaminais do sangue no tratamento da primeira linha do mieloma múltiplo vem dos EUA e foi publicado pela primeira vez em 2011 [6]. Este é o estudo BMT-CTN-0102, no qual foi observada uma mortalidade associada à terapia significativamente mais elevada sob transplante autólogo-alogénico do que sob transplante tandem autólogo. Enquanto a primeira análise não mostrou qualquer diferença estatisticamente significativa em termos de sobrevivência global e sem progressão (PFS), uma avaliação publicada em 2020 com um seguimento de 10 anos relatou uma tendência a favor do transplante alogénico no que diz respeito à PFS, pelo menos no grupo de alto risco [7]. Contudo, a classificação do risco baseava-se em critérios antigos, ou seja, sem a utilização de marcadores genéticos moleculares. No grupo de baixo risco, não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas PFS ou OS, mesmo após dez anos. Um estudo alemão chegou a resultados semelhantes, com apenas um pequeno subgrupo de doentes de alto risco com del(13q)+del(17p) mostrando uma clara vantagem PFS de transplante autólogo alogénico em tandem [8]. O resultado final é que os doentes de alto risco, em particular, parecem beneficiar desta abordagem. Segundo o Prof. Kröger, a utilização do mais perigoso transplante alogénico de células estaminais poderia ser justificada neste grupo de pacientes, mas os estudos disponíveis para avaliar esta questão e identificar pacientes adequados não são de modo algum suficientes. A importância das terapias de consolidação e manutenção deve também ser caracterizada com maior precisão nos próximos anos.
Actualmente, o transplante alogénico de células estaminais do sangue é utilizado principalmente em linhas de terapia posteriores, ou seja, na situação já recidivada, devido ao elevado risco de tratamento (Tab. 1). O uso de transplante alogénico de células estaminais do sangue diminuiu significativamente na Europa desde o início dos anos 2000 – embora o efeito seja maior no tratamento de primeira linha [9]. Segundo o Prof. Kröger, o transplante alogénico de células estaminais deve ser utilizado o mais tardar na primeira recidiva – se é que foi alguma coisa. Depois disso, o benefício foi demasiado pequeno. O benefício desta terapia de segunda linha está actualmente a ser investigado num estudo alemão em grande escala. O transplante alogénico de células estaminais não foi capaz de se estabelecer como uma opção potencialmente curativa na primeira linha de tratamento, principalmente devido ao perfil de toxicidade – que, tal como o efeito, se produz através de efeitos mediados por células T.
As células CAR-T como solução?
As células CAR-T têm sido desenvolvidas nos últimos anos como células T mais específicas com eficácia comprovada, pelo menos em fases mais avançadas. Após a aprovação do ciloleucel axicabtagénio e do tisagenlecleucel para o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma mediastinal primário de grandes células B e células B ALL, um primeiro produto foi recentemente aprovado pelo Swissmedic para o tratamento do mieloma múltiplo refractário recaído (RRMM) na quarta linha de terapia: Idecabtagen Vicleucel [10]. Isto é dirigido contra a proteína de superfície celular Antígeno de Maturação de Células B (BCMA) e deve assim atacar células malignas tão especificamente quanto possível. Existem outros compostos na conduta com o mesmo objectivo, tais como o autoleucel do ciltacabtagene, que está actualmente a passar pelo processo de aprovação da EMA. Embora os vários estudos tenham mostrado taxas de remissão elevadas, mesmo com doenças extramedulares, as taxas de recorrência e toxicidade observadas até à data não são, infelizmente, negligenciáveis. Em fases avançadas, nota bene. Actualmente, não é possível qualquer comparação com o transplante de células estaminais hematopoiéticas devido à fase inicial de desenvolvimento e à utilização em fases tardias da doença. No entanto, segundo o Prof. Kröger, as células CAR-T são certamente uma opção promissora no horizonte.
Fonte: Palestra “Auto vs Allo HCT vs CAR-T terapia celular para o mieloma” no simpósio científico “Novos desenvolvimentos no campo do transplante alogénico de células estaminais do sangue”. Nicolaus Kröger, Reunião Anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica, 03.10.2021, Berlim (D).
Literatura:
- Passweg JR, et al: Transplante de células hematopoiéticas e inquérito de terapia celular do EBMT: monitorização de actividades e tendências ao longo de 30 anos. Transplante de medula óssea. 2021; 56(7): 1651-1664.
- Mir MA, et al: Tendências e resultados em transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas para mieloma múltiplo na Clínica Mayo. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15(6): 349-357.
- Bruno B, et al.: Uma comparação de aloenxertos com auto-enxertos para mieloma recém-diagnosticado. N Engl J Med. 2007; 356(11): 1110-1120.
- Björkstrand B, et al: Tandem autologou/transplante de células estaminais alogénicas com condicionamento de intensidade reduzida versus transplante autólogo no mieloma: acompanhamento a longo prazo. J Clin Oncol. 2011; 29(22): 3016-3022.
- Costa LJ, et al: Sobrevivência a longo prazo de 1338 pacientes MM tratados com transplante autólogo tandem vs. transplante autólogo-alogénico. Transplante de medula óssea. 2020; 55(9): 1810-1816.
- Krishnan A, et al: transplante autólogo de células estaminais hemopoiéticas seguido de transplante alogénico ou autólogo de células estaminais hemopoiéticas em doentes com mieloma múltiplo (BMT CTN 0102): um ensaio de atribuição biológica fase 3. Lancet Oncol. 2011; 12(13): 1195-1203.
- Giralt S, et al: Tandem Autologous-Autologous versus Autologous-Allogeneic Hematopoietic S stem Cell Transplant for Patients with Multiple Myeloma: Long-Term Follow-Up Results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network 0102 Trial. Transplante de medula de sangue Biol. 2020; 26(4): 798-804.
- Knop S, et al.: Transplante alogénico em mieloma múltiplo: acompanhamento a longo prazo e análise citogénica de subgrupos. Leucemia. 2019; 33(11): 2710-2719.
- Sobh M, et al: Transplante alogénico de células hematopoiéticas para mieloma múltiplo na Europa: tendências e resultados ao longo de 25 anos. Um estudo do Grupo de Trabalho de Malignidades Crónicas da EBMT. Leucemia. 2016; 30(10): 2047-2054.
- Informação sobre drogas Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (acedido pela última vez a 04.11.2021).
InFo ONcOLOGIA & HaEMATOLOGIA
