Cinco dias de prednisona 40 mg é suficiente

Antecedentes: Na Suíça, cerca de 5-7% da população e certamente 28% das pessoas que fumam sofrem de DPOC (“doença pulmonar obstrutiva crónica”). A exacerbação aguda da DPOC é um factor de risco para uma deterioração adicional da doença com o correspondente aumento da morbilidade e mortalidade.

Especialmente os pacientes com exacerbações frequentes têm um aumento da mortalidade. Com base no Swiss COPD Cohort Study, 23-25% dos pacientes sofrem de exacerbações da DPOC que requerem tratamento farmacológico todos os anos [1, 2]. Tanto as directrizes suíças como internacionais recomendam a utilização de glicocorticóides sistémicos (por exemplo 30-40 mg de prednisona oral durante 10-14 dias) no tratamento das exacerbações da DPOC [3, 4]. Os ensaios aleatórios controlados por placebo mostraram há mais de dez anos que os glicocorticóides sistémicos produziram melhorias clínicas, reduziram o tempo de hospitalização e também melhoraram a limitação funcional pulmonar [5]. No entanto, a duração e dose óptimas desta terapia sistémica com glucocorticóides não é conhecida. Uma revisão Cochrane recentemente publicada de sete ensaios não mostrou qualquer diferença clínica de tratamento com glucocorticóides de menos ou mais de sete dias em 281 doentes com exacerbações de DPOC [6]. Contudo, a terapia sistémica prolongada com glucocorticóides é um factor de risco independente para o aumento da mortalidade na DPOC e conduz claramente a um aumento dos efeitos secundários, tais como o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2, osteoporose ou o desenvolvimento de insuficiência adrenal.

Pergunta

Com o estudo REDUCE (“Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD”) quisemos testar a hipótese de uma terapia sistémica de cinco dias com glucocorticóides ser tão boa e eficiente como uma terapia sistémica de 14 dias com glucocorticóides (“non-inferiority”). Assim, perguntamo-nos se um curso mais curto de terapia sistémica com glucocorticóides (5 dias 40 mg/dia) é igualmente bom em termos de recorrência de exacerbação nos seis meses seguintes em comparação com 14 dias de terapia (14 dias 40 mg/dia).

Critério de inclusão

• Exacerbação de COPD definida por pelo menos dois dos seguintes: alteração da falta de ar, tosse ou expectoração do volume ou cor
• Idade >40 anos
• Fumador ou ex-fumador de pelo menos 20 py

Critérios de exclusão

• História da asma conhecida
• Sem obstrução (FEV1/FVC >70%)
• Diagnóstico radiológico de pneumonia
• Sobrevivência esperada de <6 meses devido a outra comorbidade
• Gravidez ou aleitamento materno

Concepção do estudo

Estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo, concebido para a não-inferioridade. O estudo foi conduzido num ambiente multicêntrico.

Localização do estudo

• Hospital Cantonal Baselland nas instalações de Liestal e Bruderholz
• Hospital Universitário de Basileia
• Região Hospitalar de Biel
• Inselspital Berna
• Hospital Cantonal Lucerna

Grupos

Grupo 1: Prednisona 40 mg/dia a partir do dia 1-5 e placebo a partir do dia 6-14
Grupo 2: Prednisona 40 mg/dia a partir do dia 1-14.
Os medicamentos administrados eram indistinguíveis uns dos outros (prednisona ou placebo).
Todos os doentes receberam imediatamente broncodilatadores eficazes durante a hospitalização aguda, um antibiótico de largo espectro ⁽tipo ^{Clamoxyl®/ácido clavulânico} durante 7 dias), brometo de tiotrópio ^(Spiriva® 18 g 1×/dia durante 6 meses), preparação combinada inalada, por exemplo ^Symbicort® ou Seretide® 2×/dia durante 6 meses.

Métodos de medição

Os pacientes foram avaliados antes do início da administração de prednisona (departamento de emergência) ou diariamente até à alta hospitalar e nos dias 6, 15, 30, 90 e 180. Nos dias 15 e 90, isto só foi feito através de entrevista telefónica.

O ponto final primário foi o tempo para a próxima exacerbação da DPOC dentro dos seis meses seguintes (definido como agravamento agudo de uma variação diária pré-existente dos sintomas que exigia uma acção por parte do médico assistente). Isto poderia ser feito durante a exacerbação do índice, ou seja, também ao longo dos próximos seis meses.

Os parâmetros secundários foram mortalidade, alteração do VEF1, dose cumulativa de corticosteróides, dispneia, qualidade de vida e registo dos efeitos secundários relacionados com os esteróides (tais como aumento da glicemia ou aumento da pressão arterial).

Cálculo da amostra

Com base numa suposta taxa de re-exacerbação de 50%, onze especialistas diferentes (endocrinologistas, internistas, pneumologistas) avaliaram uma diferença absoluta de 15% entre os dois grupos como tolerável utilizando a técnica Delphi. Assim, de acordo com os critérios de não-inferioridade, não mais de 65% dos pacientes no braço curto (5 dias) dos corticosteróides foram autorizados a sofrer uma exacerbação nos seis meses seguintes, o que correspondeu a uma razão de perigo crítico (FC) de 1,515. Isto calculou que precisávamos de recrutar 150 pacientes por braço.

Resultados

Os efeitos secundários e acontecimentos adversos foram questionados e registados nos dias de exame.

• 770 pacientes foram avaliados, 314 aleatorizados.
• 3 pacientes foram excluídos após a aleatorização na fase cega devido a um diagnóstico inicial errado de DPOC.
• 311 pacientes poderiam ser utilizados para a análise da intenção de tratamento.
• 296 pacientes completaram a fase de 14 dias de tratamento e puderam ser incluídos na análise por protocolo.
• 12 pacientes (7,7%) no braço de tratamento glucocorticoide de 5 dias e 13 pacientes (8,4%) no braço de tratamento glucocorticoide de 14 dias foram tratados como pacientes externos.
• Em média, os dois braços de tratamento eram comparáveis na linha de base e não diferiam em idade, obstrução das vias respiratórias ou pré-tratamento com esteróides. No entanto, havia mais mulheres no braço de tratamento glucocorticoide de 14 dias em comparação com o braço de tratamento glucocorticoide de cinco dias (46,5% vs. 32,7%, p=0,02).
• Cinquenta e seis pacientes (35,9%) atingiram o desfecho primário e sofreram uma nova exacerbação da DPOC no braço de tratamento glucocorticoide de cinco dias em comparação com 57 pacientes (36,8%) no braço de tratamento glucocorticoide de 14 dias. O tempo para uma nova exacerbação da COPD não foi, portanto, diferente nos dois braços de tratamento. Assim, demonstrámos claramente a não-inferioridade da terapia glucocorticoide de cinco dias em comparação com a terapia glucocorticoide de 14 dias.
• Nos pacientes que sofreram uma reexacerbação nos seis meses estudados, esta exacerbação ocorreu após uma mediana de 43,5 dias no grupo glicocorticóide de 5 dias e após 29 dias no grupo glicocorticóide de 14 dias.
• Pontos finais secundários, tais como morte, ocorreram em 12 pacientes (7,7%) no braço de tratamento com glicocorticóides de 5 dias em comparação com 13 pacientes (8,4%) no braço de tratamento com glicocorticóides de 14 dias; a necessidade de ventilação mecânica ocorreu em 17 pacientes (11%) no braço de tratamento com glicocorticóides de 5 dias em comparação com 21 pacientes (13,6%) no braço de tratamento com glicocorticóides de 14 dias.
• A dose cumulativa de prednisona foi de 200 mg no braço de tratamento com glucocorticóides de 5 dias em comparação com 560 mg no braço de tratamento com glucocorticóides de 14 dias. Assim, de um modo geral, foi utilizada uma dose significativamente mais baixa de prednisona no tratamento com glucocorticóides de cinco dias mais curto.

Discussão

O nosso estudo mostrou que cinco dias de tratamento com glicocorticóides com 40 mg de prednisona/dia é tão bom quanto 14 dias de tratamento com glicocorticóides em termos de tempo para a próxima exacerbação da DPOC. Cerca de um terço dos pacientes em ambos os braços de tratamento sofreram uma nova exacerbação da DPOC durante o período de observação de seis meses. Não houve diferença se a exacerbação da COPD foi tratada com 40 mg de prednisona/dia durante 5 ou 14 dias. Além disso, não conseguimos encontrar qualquer diferença na mortalidade, independentemente de os doentes terem sido tratados com 40 mg de prednisona/dia durante 5 dias ou durante 14 dias.

“Menos é mais” aplica-se certamente. Deve notar-se, contudo, que tratámos todos os doentes simultaneamente durante sete dias com um antibiótico de largo espectro e broncodilatadores de acção imediata. Demos a todos os pacientes um anticolinérgico de acção prolongada (tiotropio) e um dos medicamentos combinados inalados ^(Symbicort® ou ^Seretide®) 2×/dia durante o período de observação de seis meses, independentemente da sua gravidade COPD.

A maioria dos nossos pacientes sofria de DPOC grave a muito grave. Assim, o estudo não pode ser aplicado automaticamente a todas as fases do COPD. Contudo, é muito improvável que os pacientes com fases mais baixas de DPOC (1-2) beneficiem de uma terapia prolongada com esteróides sistémicos.

Conclusões

Os resultados do nosso estudo mostram que a terapia com glucocorticóides de cinco dias (40 mg de prednisona/dia) é não-inferior a uma duração mais longa (terapia com prednisona de 14 dias) no tratamento da exacerbação da DPOC numa população de doentes com DPOC maioritariamente grave a muito grave. Assim, menos é mais ou pelo menos não pior. Em doentes com uma exacerbação da DPOC, é suficiente administrar glucocorticoides sistémicos durante cinco dias.

Prof. Dr. med. Jörg Daniel Leuppi

Fonte: Leuppi JD, et al: terapia de curto prazo versus terapia convencional com glucocorticóides em exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crónica: o ensaio clínico aleatório REDUCE. JAMA 2013 Jun 5; 309(21): 2223-2231.

Literatura:

1. Jochmann A, et al: adesão do clínico geral às directrizes do COPD GOLD: dados de base do Estudo de Cohort do COPD suíço. Swiss Med Wkly 2010 Abr 21; 140.
2. Jochmann A, et al.: Impacto da adesão às directrizes GOLD na prevalência de sintomas, declínio da função pulmonar e taxa de exacerbação na coorte suíça da COPD. Swiss Med Wkly 2012 Abr 5; 142.
3. www.goldcopd.com
4. Russi EW, et al: Diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease: the Swiss guidelines. Directrizes oficiais da Sociedade Respiratória Suíça. Respiração 2013; 85(2): 160-74.
5. Niewoehner DE, et al: Grupo de Estudo Cooperativo do Departamento de Assuntos dos Veteranos. Efeito dos glicocorticóides sistémicos na exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crónica. N Engl J Med 1999; 340(25): 1941-1947.
6. Walters JAE, et al: Diferentes durações da terapia com corticosteróides para exacerbações de doenças pulmonares obstrutivas crónicas. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10: CD006897.

PRÁTICA DO GP 2014; 9(1): 36-38