Como é que as doenças infecciosas se manifestam no sistema nervoso?

Mais de metade de todos os doentes com VIH sofrem de neuropatia sensorial, que é uma das doenças associadas ao VIH mais comuns. Não existe terapia causal para as neuropatias associadas ao VIH, pelo que a terapia sintomática é análoga à das neuropatias não associadas ao VIH. Em casos de neuropatia tóxica anti-retroviral grave, pode ser necessária uma alteração na medicação anti-retroviral. Os principais sintomas das perturbações neurocognitivas associadas ao VIH (HAND) são abrandamentos psicomotores, perturbações da concentração e da memória, bem como perturbações da função executiva. O diagnóstico precoce é essencial na gestão da neurosífilis, que é facilmente tratada com penicilina. O diagnóstico é geralmente difícil porque um grande número de pacientes apresenta sintomas não específicos. O envolvimento do sistema nervoso central pode ocorrer em qualquer fase da doença; os quadros clínicos clássicos (paralisia progressiva, tabes dorsalis) são raros na era dos antibióticos. Os doentes com VIH têm um risco acrescido de neurosífilis.

A doença HIV e a sífilis são doenças infecciosas que se podem manifestar no sistema nervoso. Felizmente, de acordo com a FOPH, existe uma ligeira tendência decrescente no número de novos diagnósticos de VIH. Em contraste, nos últimos anos registou-se um ressurgimento de infecções de sífilis, bem como de outras DSTs. Ambas as doenças influenciam-se mutuamente: a sífilis favorece a transmissão de uma infecção por VIH, a imunodeficiência relacionada com o VIH agrava o curso da sífilis. Para abordar esta questão, a sensibilização para a ligação epidemiológica entre a sífilis e o VIH deve ser promovida tanto entre o pessoal médico como entre os grupos de doentes afectados. As manifestações neurológicas de ambas as doenças podem ser múltiplas e causar dificuldades de diagnóstico diferencial na prática clínica diária. O objectivo desta revisão é apresentar o envolvimento neurológico da doença HIV e sífilis, medidas de diagnóstico e possível terapia de uma forma que seja relevante para a vida quotidiana.

VIH e SIDA

O vírusda imunodeficiência humana(VIH) é um retrovírus que, quando infectado, leva a um enfraquecimento progressivo do sistema imunitário humano. A nível mundial, mais de 35 milhões de pessoas estão infectadas com o VIH, incluindo cerca de 19.000 na Suíça. Desde 2009, as novas infecções na Suíça têm vindo a diminuir ligeiramente, embora cerca de 600 pessoas (aproximadamente 25% de mulheres) ainda sejam diagnosticadas com VIH todos os anos (rastreio do VIH, Tab. 1) . Para além das infecções oportunistas e da indução de tumores raros, a infecção pelo VIH causa principalmente neuropatias e demência associada ao VIH. No entanto, desde a introdução da terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) em 1996, as manifestações neurológicas, para além da neuropatia associada ao VIH, diminuíram [1,2].

Manifestações clínicas – neuropatias

As doenças do sistema nervoso periférico estão entre as doenças mais comuns associadas ao VIH. Mais de metade de todos os doentes com VIH apresentam sintomas de neuropatia sensorial, dos quais cerca de um terço são dolorosos. É feita uma distinção entre polineuropatia simétrica distal (HIV-DSP), que é provavelmente directamente associada ao HIV, e neuropatia tóxica anti-retroviral (HIV-ATN).

Patofisiologicamente, um efeito neurotóxico directo do VIH sobre as células ganglionares sensíveis e um efeito neurotóxico indirecto pela produção linfocina alterada dos macrófagos induzidos pelo VIH são discutidos em HIV-DSP. A ATN HIV é induzida por dideoxinucleosídeos (estavudina, didanosina e zalcitabina) e o seu efeito tóxico mitocondrial, e possivelmente por inibidores da protease (indinavir, saquinavir e ritonavir). As combinações de ambas as formas de neuropatia ocorrem frequentemente e devem ser diferenciadas uma da outra, tanto quanto possível, devido às diferentes consequências terapêuticas. Clinicamente, ambas presentes como neuropatias distalmente simétricas com dis- e dis- e hypaesthesias em forma de luva e/ou dores ardentes. O envolvimento motor é raro. Electrofisiologicamente, existe predominantemente uma polineuropatia axonal. A classificação diagnóstica e de diagnóstico diferencial segue o procedimento geral das polineuropatias. Pontuações específicas (Pontuação total de neuropatia, breve ecrã de neuropatia periférica) são adequadas para a rotina clínica e documentação de acompanhamento.

Uma vez que não há terapia causal para o HIV-DSP, o tratamento sintomático é análogo a outras neuropatias. No caso do VIH-ATN grave, a continuação ou alteração de medicamentos anti-retrovirais deve ser discutida numa base interdisciplinar, devendo ser dada atenção às interacções complexas das substâncias anti-retrovirais (www.hiv-druginteractions.org) [3].

A mononeurite associada ao VIH multiplex e a mononeuropatia são manifestações raras com cursos por vezes rapidamente progressivos que ocorrem nas fases iniciais da doença do VIH. A causa é uma vasculite secundária induzida pelo vírus HI, que pode ser biopticamente detectada com infiltrados inflamatórios perivasculares a partir de células CD8. A terapia corresponde à forma não associada ao HIV, uma vez que não existem conceitos terapêuticos específicos.

O AIDP associado ao VIH (“polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda”) é raro e ocorre em cerca de 1% dos doentes, de preferência na altura da seroconversão. Para além da clínica, um elevado teor de proteína do LCR com dissociação cialbuminosa é diagnosticamente inovador; no entanto, uma pleocitose do LCR de até 150 células/μl ocorre em aproximadamente 50% dos doentes infectados pelo VIH. O quadro clínico e o seu tratamento correspondem à forma esporádica.

As neuropatias associadas à patogenia (incidência <1%) ocorrem em imunossupressão avançada e apresentam-se como polineuroradiculite com paraparesia flácida, rapidamente progressiva e distúrbios de esvaziamento da bexiga. O agente patogénico pode ser detectado no soro e no líquido cefalorraquidiano, pelo que o citomegalovírus pode ser detectado em até 80% dos casos. Os diagnósticos do LCR mostram pleocitose, um aumento das proteínas totais e imunoglobulinas. É de notar que outras manifestações de órgãos podem ocorrer no curso seguinte. A terapia depende do agente patogénico [3,4].

Perturbações neurocognitivas causadas pela infecção pelo VIH (HAND, “Perturbação neurocognitiva associada ao VIH”)

As perturbações neurocognitivas associadas ao VIH tornaram-se menos frequentes devido à introdução da terapia HAART, embora representem um desafio em termos de diagnóstico diferencial no contexto da avaliação da demência. A doença neurocognitiva associada ao VIH (HAND) foi introduzida como um termo que deve ser usado na prática clínica de rotina [5].

HAND é uma demência subcórtica crónica, que em princípio pode ocorrer em qualquer fase da infecção pelo VIH. Neuropsicologicamente, abrandamentos psicomotores, perturbações da concentração e da memória, bem como perturbações da função executiva, tornam-se aparentes. Os sintomas psicóticos são observados em cerca de 15% na fase final de HAND. As crises epilépticas ocorrem em 5-10% dos casos. Globalmente, distinguem-se três subtipos de acordo com os critérios de Frascati (Tab. 2).

A etiologia da HAND não é totalmente compreendida. É possível que a citopatogenicidade do vírus HI, com o envolvimento de proteínas transmembranas, conduza à destruição de células nervosas ou à degeneração de sinapses, embora o próprio vírus quase não ocorra em neurónios ou células gliais. Um aumento da carga viral no líquido cefalorraquidiano pode possivelmente favorecer a ocorrência de HAND. Além disso, um efeito neurotóxico do HAART também deve ser considerado.

O teste neuropsicológico é diagnosticamente inovador, para o qual se utiliza a Escala de Demência VIH ou o teste de Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA). As doenças cerebrais sintomáticas (linfoma do SNC, toxoplasmose, hidrocefalia de pressão normal) devem ser excluídas por tomografia por RM. A mão está associada à atrofia cortical e subcortical e a hiperintensidades de matéria branca, com realce de contraste inconsistente com o diagnóstico. O diagnóstico do LCR é utilizado para diferenciar entre infecções oportunistas ou doenças neoplásicas. Neurosífilis, encefalite CMV ou infecções por Cryptococcus devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. Em princípio, recomenda-se o rastreio de distúrbios neurocognitivos precocemente após a infecção pelo VIH e antes da HAART para ter uma linha de base. O intervalo de controlo deve ser entre 6-24 meses, dependendo da constelação de risco. No entanto, não há nenhuma prevenção da HAND que tenha sido confirmada por estudos. Pode ser benéfico iniciar a HAART mais cedo [6].

Sífilis

 “Quem conhece a sífilis, conhece a medicina” é a famosa citação de Sir William Osler. Conhecida como o camaleão da medicina, a sífilis é difícil de diagnosticar devido às suas muitas manifestações. A sífilis é uma doença infecciosa crónica de transmissão predominantemente sexual que progride em várias fases e é causada pela bactéria gram-negativa espiralada Treponema pallidum.

Epidemiologia

A nível mundial, o número de novos casos de sífilis está novamente a aumentar, especialmente nos países ricos, incluindo a Suíça. Há um risco acrescido de infecção especialmente nos homens que fazem sexo com homens, nas pessoas com parceiros sexuais em mudança e na área da prostituição. A sífilis não está sujeita a notificação obrigatória pelo nome na Suíça. Segundo o Gabinete Federal de Saúde Pública, cerca de 350 pessoas são infectadas com sífilis na Suíça todos os anos, e mais de 80% das pessoas infectadas são homens.

Manifestações clínicas

Após um período médio de incubação de três semanas, uma lesão primária típica (pápula, úlcera) com linfadenopatia regional indolente (sífilis primária) ocorre no local de entrada do agente patogénico. Após 9-12 semanas, pode desenvolver-se um processo de doença sistémica, a fase secundária com alterações cutâneas típicas e sintomas gerais, que, se não for tratada, é crónica – recorrente por até um ano e depois passa para uma fase latente que dura vários anos. Se se desenvolver uma reacção inflamatória contra os agentes patogénicos na fase tardia, podem ocorrer os sintomas de sífilis terciária caracterizada por reacções granulomatosas.

A neurosífilis é definida como uma infecção do sistema nervoso central durante qualquer fase da doença. Numa fase inicial, a colonização ocorre principalmente no líquido cefalorraquidiano, nas meninges e nos vasos neuronais. Já na fase secundária, uma pleocitose do LCR (na sua maioria assintomática) está presente em até 40% dos doentes [7]. Na fase final, o cérebro ou o tecido da medula espinal é atacado directamente. Uma vez que no curso natural da sífilis apenas cerca de 5-10% dos doentes desenvolvem neurosífilis, a auto-cura no SNC é obviamente possível. Ou há cura espontânea após a infecção do SNC ou meningite transitória, que pode desenvolver-se em neurosífilis sintomática manifesta se o patogénico não for eliminado, especialmente em doentes com VIH (Fig. 1) [8].

As primeiras formas de progressão

A meningoencefalite sifilítica precoce manifesta-se com uma latência de seis semanas a 12 anos em um terço de todas as pessoas infectadas. É frequentemente assintomático e caracterizado apenas por uma síndrome inflamatória do LCR [9]. Clinicamente, ocorre primeiro um quadro clínico meningitico com dor de cabeça, dor de pescoço e náuseas, acompanhado de distúrbios do sono, irritabilidade e afecta a capacidade. Além disso, podem ocorrer falhas do nervo craniano do nervo oculomotor, nervo facial e nervo vestibulococlear ou convulsões epilépticas.

A sífilis meningovascular ocorre com uma latência de 4-12 anos e é marcadamente variável na sua expressão e manifestação. O curso meningítico manifesta-se em dores de cabeça, lesões do nervo craniano, danos do nervo óptico e raramente hidrocefalia. A variante vasculítica baseia-se na endarterite obliterante que afecta os vasos de tamanho médio na base do cérebro (a chamada arterite de Heubner). Caracteriza-se pela proliferação de fibroblastos da íntima, pelo desbaste dos meios de comunicação e pelas alterações fibrosas e inflamatórias da adventícia. Clinicamente, sintomas de AVC, tais como mono e hemiparesia, perda de campo visual, síndromes de tronco cerebral, tonturas, perda de audição, mas também sintomas espinais, convulsões epilépticas e uma psicossíndrome cérebro-orgânico são proeminentes.

Formas tardias de progressão

As síndromes clínicas clássicas de neurosífilis na fase terciária são muito raras devido à ampla disponibilidade e utilização de antibióticos, mesmo sob outras indicações. Caracterizam-se por danos parenquimatosos com danos neuronais difusos, progressivos e irreversíveis. A paralisia progressiva (latência 15-20 anos) representa uma encefalite crónica com um curso progressivo muito lento. Inicialmente, o foco está nas dores de cabeça e tonturas, bem como nos défices cognitivos, fraqueza na crítica e no julgamento, episódios psicóticos e perturbações da fala. No curso, ocorre uma psicossíndrome orgânica com convulsões epilépticas, anomalias reflexas e tremor da língua. Finalmente, há demência grave com incontinência urinária e fecal e marasmo. Alguns doentes presentes com episódios maníacos ou paranóicos, como o filósofo Friedrich Nietzsche e o compositor Robert Schumann. Sem terapia apropriada, isto termina de forma letal após três a cinco anos.

Tabes dorsalis (latência 15-20 anos) corresponde à degeneração progressiva posterior crónica do cordão na ganglionite dorsal. O quadro clínico patognomónico consiste em areflexia das extremidades inferiores, disfunção pupilar (rigidez pupilar reflexa = sinal de Argyll-Robertson), ataxia de marcha e perturbações de micturição. Tipicamente, os pacientes queixam-se de dores de tiro (“lancetamento”).

Os tumores sifilíticos são granulomas circunscritos que ocupam o espaço, que na sua maioria provêm das meninges na convexidade cerebral. A sintomatologia depende da localização, mas pode permanecer assintomática por mais tempo. A ocorrência politópica é referida como neurosífilis gomosa.

Diagnósticos

Suspeita clínica, testes serológicos e diagnóstico do líquido cefalorraquidiano são as chaves para o diagnóstico. O serodiagnóstico da sífilis é realizado como um diagnóstico passo a passo (Fig. 2). Se a sífilis estiver presente, outras infecções sexualmente transmissíveis (DST) podem ser diagnosticadas (HIV, infecções por hepatite B e C, esfregaços genitais para clamídia e gonococos).

Diagnóstico de neurosífilis

O diagnóstico de neurosífilis baseia-se em achados clínicos, resultados de testes serológicos e diagnósticos do LCR. Contudo, a definição de neurosífilis é ainda hoje controversa. De acordo com as directrizes da DGN (  ), recomenda-se o diagnóstico em casos suspeitos de neuros ífilis, como se mostra no quadro 3 .

Imagiologia

A imagem em neurosífilis é normal, especialmente em cursos subclínicos. Na meningite sifilítica, pode haver aumento de contraste das meninges, nervos cranianos ou nervos espinais, com enfartes corticais e subcorticais na sífilis meningovascular. A atrofia cerebral ou pequenos focos de desmielinização podem ser vistos não só na paralisia progressiva mas em todas as formas de neurosífilis [10].

Sífilis na coinfecção do HIV

Os doentes seropositivos também passam pelas fases típicas da sífilis. No entanto, ocorrem cursos atípicos e mais severos com progressão rápida e neurosífilis mais frequentes. As pessoas infectadas pelo VIH são geralmente mais jovens e desenvolvem frequentemente meningite sifilítica. Neuro-sífilis necrotizantes fulminantes é também mais comum [11]. Isto está correlacionado com a extensão da imunodeficiência. Neurosífilis em pessoas infectadas pelo VIH com menos de 350 células de ajuda/μl ocorre três vezes mais frequentemente do que em pessoas não infectadas [8]. Além disso, a sífilis anteriormente contraída pode ser reactivada em doentes com VIH.

Terapia

A terapia de primeira escolha para neurosífilis sintomática e assintomática é a administração i.v. de penicilina G. Desta forma, os níveis terapêuticos são também atingidos no líquido cefalorraquidiano. É necessário manter um nível activo contínuo durante pelo menos 10-14 dias na sífilis precoce e durante duas a três semanas na sífilis tardia com uma dose diária de 18-24 milhões de UI/d. A preparação a longo prazo do depósito de benzatina benzilpenicilina não é adequada para a terapia de neurosífilis.
Em alternativa, se houver suspeita ou confirmação de infecção sifilítica do SNC, pode ser administrada diariamente uma única i.v. de 2 g/d ceftriaxona (dose inicial 4 g) durante 14 dias. A terapia de segunda linha é a doxiciclina oral (2× 200 mg/d durante 28 dias).

Literatura:

1. Schütz SG, Robinson-Papp J: neuropatia relacionada com o VIH: perspectivas actuais. HIV/SIDA (Auckl) 2013; 5: 243-251.
2. Tarr P, et al: infecção pelo VIH: actualização de 2015 para os médicos de clínica geral. SMF 2015; 15: 479-485.
3. Hahn K, Husstedt IW: neuropatias associadas ao VIH. Neurologista 2010; 81(4): 409-417.
4. Amruth G, et al: Neuropatia Sensorial Associada ao VIH. J Clin Diagnóstico Res 2014; 8(7): MC04-7.
5. Antinori A, et al: Investigação actualizada em nosologia de doenças neurocognitivas associadas ao VIH. Neurologia 2007; 69(18): 1789-1799.
6. Ovos C: transtorno neurocognitivo associado ao VIH-1: epidemiologia actual, patogénese, diagnóstico e terapia. Neurologista 2014; 85(10): 1280-1290.
7. Fildes P, Parnell RIG, Maitland HB: A ocorrência de um envolvimento insuspeito do sistema nervoso central em casos não seleccionados de sífilis. Brain Oxford University Press 1918; 41(3-4): 255-301.
8. Marra CM, et al: Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: associação com características clínicas e laboratoriais. J Infect Dis 2004 31 de Janeiro; 189(3): 369-376.
9. Ali L, Roos KL: terapia antibacteriana de neurosífilis: falta de impacto de novas terapias. CNS Drugs 2001 Dez 31; 16(12): 799-802.
10. Brightbill TC, et al: Neurosífilis em doentes seropositivos e seronegativos: resultados de neuroimagens. AJNR Am J Neuroradiol 1995 Mar 31; 16(4): 703-711.
11. Katz DA, Berger JR, Duncan RC: Neurosífilis. Um estudo comparativo dos efeitos da infecção com o vírus da imunodeficiência humana. Arch Neurol 1993 Fev 28; 50(3): 243-249.

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2015; 13(4): 8-14