Como os irmãos protegem contra doenças

O congresso deste ano da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) em Londres ofereceu mais uma vez notícias excitantes do campo da reumatologia. Novas descobertas sobre a patogénese da artrite idiopática juvenil sugerem uma ligação com a exposição microbiana na infância. No que respeita à terapia, examina-se como o sistema imunitário, que ficou fora de controlo, pode ser reconduzido ao equilíbrio. A artrite reumatóide como uma doença contínua foi também abordada.

Dr. Berent Prakken, MD, Utrecht, falou sobre a patogénese ainda inexplicada da artrite idiopática juvenil (JIA). Suspeita-se de uma combinação de factores genéticos e predisposição ambiental. No entanto, há ainda muitas questões por responder sobre os factores ambientais.

“Existe alguma ligação entre a administração de antibióticos e o início da JIA?” perguntou o orador à audiência. Um estudo de caso-controlo inglês numa grande população pediátrica representativa chega a esta conclusão [1]. Cada curso de antibióticos foi associado a um aumento para o dobro do risco de início de JIA (odds ratio de 2,1; 95% CI 1,2-3,5). Esta correlação era dose-dependente. Não apareceu com medicamentos antifúngicos ou antivirais. Isto significa que as infecções do tracto respiratório superior tratadas com antibióticos foram mais fortemente associadas à JIA do que às infecções não tratadas. Consequentemente, o uso de antibióticos parece desempenhar um papel na patogénese da JIA. Presumivelmente, as alterações no microbioma são responsáveis por isso.

O sistema imunitário e o ambiente microbiano são relevantes em qualquer caso. Por exemplo, foi demonstrado que uma cesariana aumenta o risco de doenças relacionadas com a função imunológica. O efeito na JIA foi visto principalmente após a secção electiva de cesariana [2]. Outra descoberta nova é que as crianças que têm irmãos têm um risco 54% menor de JIA (OR 0,46; 95% CI 0,28-0,74; p=0,001). Este efeito era também “dose-dependente”: quanto mais irmãos, melhor (com reduções de risco até 75%), e quanto mais jovens os irmãos, melhor [3]. O estudo apoia a hipótese de que as crianças que estão mais expostas a microrganismos em tenra idade (que é o caso dos irmãos) têm menos probabilidades de sofrer de doenças auto-imunes mais tarde.

Quando o sistema imunitário se descontrola

“Os esforços populares de investigação neste momento estão na área de Tregs, que são células T reguladoras que determinam a auto-tolerância do sistema imunitário”, disse o orador. Ilustrou isto com publicações sobre este tema em Pubmed. Nos últimos anos, foram feitos grandes esforços para restaurar o mau funcionamento do equilíbrio imunológico entre células effector T (Teffs) e Tregs nas doenças auto-imunes. No entanto, não ficou claro porque é que a resposta imunitária fica tão fora de controlo no JIA em primeiro lugar, embora se pudesse demonstrar que Tregs está fortemente upregulada no líquido sinovial dos pacientes (em comparação com o sangue periférico). Até agora, a explicação era procurada principalmente nas células CD4+ T helper. Sabe-se que os fenótipos activados destas células podem ser intrinsecamente resistentes à supressão endógena induzida pelo Treg, ou seja, sem a contribuição de outras células, tais como as células que representam antígenos. Este fenótipo é upregulado no líquido sinovial dos pacientes JIA [4].

A investigação actual mostra que a homeostase das células T CD8+ é também perturbada num ponto crucial das doenças auto-imunes. Isto porque um fenótipo resistente (activado) também se encontra especificamente no líquido sinovial dos doentes com AIC e é auto-sustentável, ou seja, não necessariamente dependente da presença de células que representem antígenos ou células T CD4+. Foi também verificado se a capacidade supressora dos Tregs era responsável por isso, o que não foi o caso. Mesmo com Tregs de indivíduos saudáveis ou de sangue periférico, as células T CD8+ permaneceram resistentes à supressão, embora se pudessem observar ligeiras melhorias, razão pela qual não se pode descartar um defeito adicional de funcionamento dos Tregs em JIA.

Um mediador que mantém especificamente a resistência das células T CD8+, mas não das células T CD4+, é susceptível de ser interferon-γ. Isto é secretado de forma significativa pelas próprias células CD8+ – esta pode ser também a razão pela qual as células CD8+ T são mais susceptíveis à sua actividade.

Conclusão: Uma resposta à supressão pode ser restaurada em ambos os tipos de células T por inibição do factor de necrose tumoral e em células T CD8+ especificamente também por bloqueio de interferon-γ. Em particular, a libertação autocrina do interferão proinflamatório-γ mantém a resistência das células T CD8+. Os dois mecanismos de resistência dos tipos de células T devem ser estudados separadamente no futuro, a fim de alcançar progressos terapêuticos. É já claro que vários intervenientes são responsáveis pela regulação perturbada do sistema imunitário no JIA (células que representam antigénio, células T CD4+, células T CD8+ e Tregs) [5,6].  

CD73 – uma enzima de importância crucial

A adenosina é um mediador importante na inibição de processos inflamatórios. A pequena molécula suprime as células efetoras do sistema imunitário, que ocorre através da hidrólise em duas etapas do ATP por ectonucleotídeos CD39 e CD73 extracelulares. Os CD39 e CD73 são expressos em diferentes populações de células imunitárias e em células tumorais (este último facto está actualmente a causar discussão em oncologia, onde se pretende exactamente o oposto, nomeadamente uma upregulação do sistema imunitário). No JIA, as células imunitárias parecem expressar menos CD73 do que o normal, o que impulsiona a resposta imunitária. A descoberta específica de um estudo correspondente é: A enzima CD73, que desempenha um papel crucial na produção de adenosina, é menos expressa nos linfócitos CD8+ no líquido sinovial dos doentes com JIA do que nos controlos. A expressão é também mais baixa em comparação com o sangue periférico dos doentes com AJI. Depende também da gravidade da doença: Quanto mais grave for o JIA, menor será a expressão CD73 dos linfócitos sinoviais [7].  

Artrite reumatóide – um continuum da doença

O conhecimento sobre o curso da artrite reumatóide (AR) tem vindo a ser cada vez mais aperfeiçoado nos últimos anos. Estudos de controlo de casos com doação de sangue mostraram que até 50% das pessoas que mais tarde desenvolvem AR apresentam anomalias serológicas específicas vários anos antes do aparecimento dos sintomas. Especificamente, foram encontrados níveis elevados de factor reumatóide IgM (RF) e soro ACPA nos participantes que ainda se encontravam saudáveis na altura. Estas descobertas estão associadas a um elevado risco de desenvolvimento posterior da AR, concluem os autores [8].

De acordo com os conhecimentos actuais, seis fases cronológicas podem ser definidas:
A: Factores de risco genéticos para AR
B: Factores ambientais
C: Autoimunidade sistémica associada à AR (no máximo iniciada por processos autoimunes localizados na superfície da mucosa do pulmão, periodonto e intestino).
D: Artralgias sem artrite clínica (por vezes indivíduos sintomáticos mostram alterações na imagem sem já terem artrite clínica).
E: RA indiferenciada
F: AR (cumprindo os critérios da doença).

“Até agora, o objectivo de evitar a AR não foi alcançado”, diz o Prof. Cem Gabay, MD, do Departamento de Reumatologia do HUG em Genebra. É certo que existe um grande interesse na investigação e que tem havido alguns sucessos. O ensaio PRAIRI, apresentado na EULAR, testou uma dose única de 1000 mg rituximab ou placebo em pessoas com alto risco de AR (artralgia, níveis séricos elevados de IgM-RF, ACPA e CRP, mas sem artrite clínica). O pré-tratamento em todos os sujeitos consistiu em 100 mg de metilprednisolona i.v. O benefício (p<0,0001) no grupo rituximab foi significativo: após um ano, o risco de AR foi reduzido em 55%.

Utilização de glucocorticoides no início da AR

“O que nos ensinou nos últimos anos sobre o uso de glucocorticoides no início da RA?” perguntou o Prof. Vários novos resultados de estudos são dignos de menção neste contexto.

Uma estratégia agressiva de tratamento para o alvo com metotrexato (MTX) e glicocorticóides intra-articulares é muito eficaz em desfechos clínicos e radiológicos após dois anos. A terapia adicional de indução adalimumab (no primeiro ano) não traz qualquer vantagem clínica [9].

Nos doentes ACPA positivos com AR precoce, a adição de prednisolona (como parte da estratégia COBRA: começando em 60 mg/d, gradualmente reduzida para 7,5 mg/d e menos, parando na semana 36) a MTX com/sem ciclosporina reduz a progressão radiográfica e leva a uma melhoria clínica e funcional. Este efeito não é observado nos doentes ACPA-negativos, nos quais ocorre uma progressão mínima independentemente do regime de tratamento. Pelo contrário, a monoterapia MTX está associada a uma deterioração radiológica significativa em doentes ACPA-positivos. ACPA é, portanto, um importante biomarcador para a escolha da terapia de transição na AR precoce. Se o ACPA for positivo, a adição de esteróides parece razoável [10].

Um estudo sobre a utilização a longo prazo de esteróides chega a uma conclusão semelhante: Em combinação com medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARD), a prednisolona de baixa dose durante dois anos (7,5 mg/d) retarda os danos radiológicos progressivos na AR precoce significativamente mais do que a monoterapia DMARD [11]. Positividade para ACPA e factor reumatóide (RF) é um preditor independente de danos radiológicos, mas apenas em pacientes que não foram tratados adicionalmente com esteróides. Esta correlação não se encontra nos doentes tratados com esteróides, o que faz da terapia com prednisolona um factor de mediatização que está crucialmente relacionado com a redução dos danos radiológicos. Ou por outras palavras, os pacientes com mau prognóstico, ou seja, RF e ACPA positivos, têm uma hipótese de melhor prognóstico com a adição de prednisolona. Isto, por sua vez, sugere que a terapia precoce com prednisolona actua não só sobre a inflamação mas também sobre os mecanismos patogénicos associados à auto-imunidade. É possível que a redução precoce e intensiva da inflamação suprima uma forte resposta auto-imune [12].

Em resumo, a presença de marcadores de mau prognóstico parece ser significativa para o benefício da adição de esteróides. O estudo CareRA com doentes sem os marcadores clássicos de um mau prognóstico não conseguiu demonstrar superioridade de prednisona em ponte (30 mg reduzido para 5 mg/d, regime COBRA-Slim) sobre MTX apenas no ponto final primário, remissão após 16 semanas [13]. No entanto, o controlo a longo prazo da actividade e funcionalidade da doença foi melhorado.

A última palavra sobre a terapia inicial ideal para a AR precoce ainda não foi, portanto, pronunciada, especialmente no que diz respeito aos efeitos secundários dos esteróides. Isto é demonstrado pelas avaliações a longo prazo do estudo BARFOT [14]. Em princípio, visar a inflamação sistémica na AR protege contra complicações cardiovasculares. Isto deve-se ao facto de a espessura intima-média da artéria carótida aumentar rapidamente em indivíduos com factores de risco cardiovascular e inflamação sistémica. Contudo, a utilização de esteróides a longo prazo aumenta o risco de eventos cardiovasculares [15], os últimos dados sobre esta matéria foram apresentados na reunião do ACR de 2015 [16].

Fonte: Congresso EULAR, 8-11 de Junho de 2016, Londres

Literatura:

1. Horton DB, et al: Antibiotic Exposure and Juvenile Idiopathic Arthritis: A Case-Control Study. Pediatria 2015 Ago; 136(2): e333-343.
2. Kristensen K, Henriksen L: secção de cesariana e doença associada à função imunitária. J Allergy Clin Immunol 2016 Fev; 137(2): 587-590.
3. Miller J, et al: Exposição de irmãos e risco de artrite idiopática juvenil. Arthritis Rheumatol 2015 Jul; 67(7): 1951-1958.
4. Haufe S, et al: Supressão deficiente do fluido sinovial CD4+CD25- células T de pacientes com artrite idiopática juvenil por células CD4+CD25+ Treg. Arthritis Rheum 2011 Oct; 63(10): 3153-3162.
5. Petrelli A, van Wijk F: CD8+ células T na artrite auto-imune humana: os suspeitos invulgares. Nat Rev Rheumatol 2016 Jun 3. doi: 10.1038/nrrheum.2016.74 [Epub ahead of print].
6. Petrelli A, et al: A resistência auto-sustentada à supressão de células Teff CD8+ no sítio da Inflamação Autoimune pode ser invertida pelo Factor de Necrose Tumoral e Interferon-γ Blockade. Arthritis Rheumatol 2016 Jan; 68(1): 229-236.
7. Botta Gordon-Smith S, et al: Correlação de baixa expressão CD73 em linfócitos sinoviais com redução da geração de adenosina e maior gravidade da doença na artrite idiopática juvenil. Arthritis Rheumatol 2015 Fev; 67(2): 545-554.
8. Nielen MM, et al: Autoanticorpos específicos precedem os sintomas da artrite reumatóide: um estudo de medições em série em dadores de sangue. Arthritis Rheum 2004 Fev; 50(2): 380-386.
9. Hørslev-Petersen K, et al: Resultado clínico e radiográfico de uma estratégia de tratamento ao alvo utilizando metotrexato e glicocorticóides intra-articulares com ou sem indução de adalimumab: um ensaio de 2 anos iniciado por um investigador, duplo-cego, aleatorizado e controlado (OPERA). Ann Rheum Dis 2015 Oct 21. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208166. [Epub ahead of print].
10. Seegobin SD, et al: ACPA-positivo e ACPA-negativo artrite reumatóide diferem nas suas necessidades de combinação de DMARD e corticosteróides: análise secundária de um ensaio controlado aleatório. Arthritis Res Ther 2014 Jan 16; 16(1): R13.
11. Svensson B, et al: A baixa dose de prednisolona para além da dose inicial do medicamento anti-reumático modificador da doença em pacientes com artrite reumatóide activa precoce reduz a destruição das articulações e aumenta a taxa de remissão: um ensaio aleatório de dois anos. Arthritis Rheum 2005 Nov; 52(11): 3360-3370.
12. Hafström I, et al: O factor reumatóide e anti-CCP não prevêem danos articulares progressivos em doentes com artrite reumatóide precoce tratados com prednisolona: um estudo randomizado. BMJ Open 2014 Jul 30; 4(7): e005246.
13. Verschueren P, et al: Os pacientes sem os marcadores clássicos de mau prognóstico podem também beneficiar de um esquema de transição de glucocorticóides em artrite reumatóide precoce: a semana 16 resulta do ensaio aleatório CareRA multicêntrico. Arthritis Res Ther 2015; 17(1): 97.
14. Ajeganova S, et al: Tratamento de baixa dose de prednisolona da artrite reumatóide precoce e resultado e sobrevivência cardiovasculares tardios: 10 anos de seguimento de um ensaio aleatório de 2 anos. BMJ Open 2014 Abr 7; 4(4): e004259.
15. del Rincón I, et al: A inflamação sistémica e os factores de risco cardiovascular prevêem uma rápida progressão da aterosclerose na artrite reumatóide. Ann Rheum Dis 2015 Jun; 74(6): 1118-1123.
16. de Hair M, et al: Long-Term Adverse Events after Daily Concomitant Treatment with 10 mg Prednisone in the 2-Year Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis Trial-II. Reunião do ACR 2015; Resumo 619.

PRÁTICA DO GP 2016; 11(8): 40-42