Desde a descoberta e introdução da classe de substâncias biológicas, temos sido capazes de alcançar sucessos terapêuticos sem precedentes no tratamento de dermatoses inflamatórias. A acção muito específica destes medicamentos também reduz os efeitos adversos sobre outros órgãos, o que foi demonstrado empiricamente em estudos, bem como após a introdução no mercado. No entanto, o especialista deve estar particularmente preparado para alguns efeitos secundários, a fim de os reconhecer e interpretar correctamente. Este artigo fornece uma visão geral das reacções cutâneas em pacientes biólogos.
Os produtos biológicos baseados em proteínas intervêm especificamente nas vias de sinalização biológica e inibem ou aumentam o efeito das substâncias mensageiras. Em comparação com as pequenas moléculas clássicas, os efeitos da biologia no organismo humano são muito mais bem compreendidos.
Reacções de injecção e infusão
Os efeitos secundários mais comuns dos produtos biológicos são, de longe, as reacções que ocorrem na administração do medicamento ou pouco depois dela. Com biólogos que são injectados subcutaneamente, a vermelhidão em redor do local de injecção ocorre com relativa frequência (até 20%). Além disso, a dor pode ocorrer directamente durante a injecção. Estas reacções de injecção desaparecem após algumas horas a um máximo de dois ou três dias e são classificadas como leves em termos de perigo. Controlo de que estas reacções só ocorrem em redor do local de injecção; o tratamento, por exemplo esteróides tópicos ou a alteração da preparação, só é necessário se a intensidade da reacção aumentar ao longo do tempo. A dor da injecção é mais frequente quando a droga é armazenada no frigorífico e injectada directamente à temperatura de 4 graus. Por conseguinte, recomendamos manter a medicação à temperatura ambiente durante meia hora antes de a injectar – esta medida pode reduzir muito a dor em muitos casos.
Com os produtos biológicos que são administrados i.v., por vezes também ocorrem reacções sistémicas durante ou directamente após a infusão. O espectro de intensidade destas reacções é muito amplo: referimo-nos às directrizes específicas para a administração dos respectivos medicamentos, uma vez que estas reacções ocorrem raramente (cerca de 1%) mas devem ser respondidas com medidas específicas, tais como a desaceleração da taxa de infusão.
Psoríase paradoxal
O factor de necrose tumoral (TNF)-α antagonistas têm um efeito secundário específico e relativamente comum: psoríase paradoxal. Isto ocorre em cerca de 0,5% de todos os pacientes tratados com um antagonista de TNF. São típicas as manifestações palmo-plantar, eritematosas ou eritrosquâmicas, bem como as pústulas (Fig. 1). Não depende da doença subjacente que é tratada com o medicamento. A razão pela qual um antagonista de TNF, que é normalmente muito útil contra a psoríase, pode desencadear esta reacção é largamente desconhecida. Do ponto de vista da gestão, a terapia tópica com esteróides é inicialmente indicada; em caso de aumento da intensidade, é também indicada a suspensão do antagonista de TNF. A intensidade da psoríase paradoxal é muito importante. Se a intensidade for suave, pode-se discutir se se deve mudar para outro antagonista de TNF, o que tem sido feito com sucesso em alguns casos. Noutros casos, porém, a psoríase paradoxal pode manifestar-se tão severamente que uma mudança para outra classe de substância (por exemplo, ustekinumab) faz sentido.
Lúpus induzido por anti-TNF-α
Outro efeito secundário específico dos antagonistas de TNF é a chamada síndrome do lúpus induzido por TNF-α (TAILS) (Fig. 2). Isto também ocorre em aproximadamente 0,1-0,5% de todos os casos. Está associado à indução de anticorpos antinucleares e manifestações cutâneas consistentes com o lúpus eritematoso. Existem máculas eritematosas no sentido de eritema borboleta no rosto, exantema fotossensível na zona do decote e no resto do corpo, e opcionalmente perniões (nodular ou papular, inchaços azuis sobre a acra).
Não há nenhum teste laboratorial que possa confirmar o diagnóstico, por isso contamos com a associação do tratamento antagonista de TNF com o aparecimento dos sintomas de lúpus. A terapia envolve a descontinuação do antagonista do TNF e a administração de esteróides sistémicos e hidroxicloroquina. No prazo de três semanas a seis meses, os sintomas de TAILS são regressivos. Se o TAILS estiver presente, tendemos a não mudar para outro antagonista de TNF.
Neoplasia
Na literatura, o tema da indução da neoplasia por biólogos, especialmente antagonistas de TNF, é discutido de forma controversa. As taxas de cancro estão agrupadas em doentes com doenças sistémicas inflamatórias, tais como psoríase ou artrite reumatóide em comparação com a população normal, com e sem tratamento biológico. Se estes pacientes forem tratados com antagonistas de TNF, o risco de tumores epiteliais da pele e melanomas também é ligeiramente aumentado. Todos os outros cancros não estão agrupados em comparação com os doentes com o mesmo diagnóstico tratados sem biologia.
Recomendamos a monitorização regular de todo o integumento em todos os pacientes tratados com produtos biológicos. Para além do risco ligeiramente aumentado de cancro de pele causado pelo medicamento, um efeito ainda mais importante deve ser tido em conta: Uma fototerapia anterior, frequentemente de longa duração em psoriásicos, que também pode induzir tumores cutâneos como efeito secundário de longa duração.
O chamado efeito de desmascaramento do tratamento eficaz com substâncias biológicas na psoríase também deve ser tido em conta: Só após o desaparecimento das placas psoriásicas é que, por vezes, uma queratose actínica ou um carcinoma espinocelular pode ser identificado como um achado residual, que até então permanecia escondido no mar de alterações eritrosquâmicas.
Tuberculose
Antes de qualquer tratamento com antagonistas TNF ou com o antagonista interleucina-12/23 ustekinumab, é necessário verificar se o paciente tem infecções crónicas. Descrevemos o procedimento noutro local [1,2]. A razão para estes rastreios obrigatórios é o aumento do risco de reactivação da tuberculose de outro modo granulada. Nos últimos anos, registaram-se vários casos fatais de tuberculose miliar, especialmente nas regiões do sul da Europa. Deve notar-se que na maioria destes casos o foco inicial não estava nos pulmões mas no tracto gastrointestinal. Portanto, um raio-X por si só não é um rastreio eficaz, mas recomendamos a realização do teste de quanferon ou outros testes de libertação de interferon. Além disso, há um risco duas vezes maior de nova infecção com tuberculose durante a terapia com antagonistas de TNF. Por conseguinte, os doentes que viajam para áreas de risco devem ser examinados periodicamente para detectar novas infecções.
Hepatite e VIH
As directrizes que utilizamos também recomendam a despistagem da hepatite B e C antes do tratamento biológico. Estudos demonstraram claramente que a hepatite B pode ser reactivada sob antagonistas de TNF. A situação é menos clara para a hepatite C e o VIH. Procuramos que estas infecções tenham uma imagem completa de quaisquer condições que possam potencialmente complicar a situação no futuro. No entanto, de acordo com o estado actual dos conhecimentos, não é de esperar um agravamento directo destas infecções durante o tratamento biológico.
Insuficiência cardíaca
Foi demonstrado que o tratamento com antagonistas de TNF pode levar a um agravamento da insuficiência cardíaca se os medicamentos forem administrados em doses mais elevadas do que as normalmente prescritas. Por conseguinte, tratamos pacientes com insuficiência cardíaca NYHA III ou IV resp. uma fracção de ejecção inferior a 50% com antagonistas de TNF. Além disso, se uma nova insuficiência cardíaca se desenvolver, o antagonista do TNF deve, com toda a probabilidade, ser travado.
Doenças neurológicas
Partindo do princípio que a TNF-α é um factor importante na fisiopatologia da esclerose múltipla (EM), foram realizados estudos sobre o tratamento desta doença com antagonistas de TNF. Estes estudos mostram claramente um agravamento da doença, e alguns pacientes sofreram paraestesia e perturbações visuais ao tomarem etanercept ou infliximab. Portanto, a EM existente é uma contra-indicação ao tratamento com antagonistas de TNF. Também tomamos uma história familiar alargada em cada caso. No entanto, os casos esporádicos de EM na família não têm de ser automaticamente uma contra-indicação ao tratamento antagonista de TNF. Nenhum destes efeitos secundários neurológicos foi descrito com ustekinumab.
Raras reacções cutâneas à biologia
Urticária e angioedema foram descritos como uma reacção à terapia com antagonistas de TNF; em casos raros (0,04% de todos os doentes), também foi encontrada sarcoidose cutânea. Reacções eczematosas ocorreram tanto com antagonistas de TNF como com ustekinumab. Outra manifestação rara da pele é o líquen plano, que tem sido bem documentado em alguns pacientes que tomam antagonistas de TNF. Os efeitos secundários muito raros dos antagonistas de TNF são alopecia areata, alopecia universalis e especialmente alguns casos de alopecia cicatrizante.
Anomalias de laboratório
Ao tratar pacientes com produtos biológicos, que são geralmente bem tolerados, levanta-se frequentemente a questão de saber se os testes laboratoriais são de todo necessários. Recomendamo-los a intervalos de três meses, pois de qualquer modo vemos os doentes por ocasião da determinação necessária do “Índice de Área Psoríase e Severidade” (PASI). Além disso, deve ter-se em conta que na grande maioria dos casos estes pacientes não são completamente saudáveis, mas que uma percentagem significativa são multimórbidos e sofrem de síndrome metabólica. Por conseguinte, quaisquer problemas emergentes devem ser identificados numa fase inicial. No entanto, existem apenas alguns estudos sistemáticos sobre este assunto.
No decurso destes controlos, descobrimos recentemente eosinofilia clinicamente relevante em três pacientes sob antagonistas de TNF, que foi novamente reduzida após a mudança para outro fármaco dentro da classe de substância. Também há frequentemente aumentos do valor hepático que precisam de ser mais esclarecidos – por exemplo, com a terapia simultânea de baixa dose de metotrexato, a fim de evitar a indução de auto-anticorpos contra a biologia.
Perspectivas
A classe de substâncias biológicas permitiu grandes sucessos em dermatologia; a terapia com substâncias biológicas é uma experiência positiva na grande maioria dos casos, tanto para os clínicos como para os pacientes. O tratamento biológico pode ser realizado com segurança, particularmente se os médicos que tratam o paciente tiverem um bom nível de formação em relação a quaisquer efeitos secundários cutâneos que possam ser esperados.
Os tratamentos biológicos estão no horizonte para toda uma série de outras doenças dermatológicas graves. Belimumab (Benlysta®), por exemplo, já está registado e disponível para lúpus eritematoso sistémico, e para além das reacções de injecção locais, ainda não foram descritos quaisquer efeitos secundários cutâneos raros. Assumimos que isto está relacionado com o número ainda pequeno de pacientes que receberam a droga durante um período de tempo mais longo. Recentemente, foi também publicado no NEJM que o dupilumab é muito eficaz na dermatite atópica [3].
Em resumo, estamos a olhar para um grande futuro em dermatologia com medicamentos biológicos específicos, a maioria dos quais tem um perfil de risco-benefício agradável. A nossa tarefa é utilizá-los habilmente e reconhecer e tratar eficazmente os efeitos secundários específicos e por vezes novos.
CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA
- Os efeitos secundários mais comuns dos produtos biológicos são de longe as reacções de injecção e infusão.
- A psoríase paradoxal ocorre em cerca de 0,5% de todos os doentes tratados com um antagonista de TNF.
- Outro efeito secundário específico dos antagonistas de TNF, a síndrome do lúpus induzido por TNF-α (TAILS), força a descontinuação do antagonista de TNF.
- Os doentes com antagonistas de TNF têm um risco ligeiramente aumentado de tumores epiteliais da pele e melanoma. Todos os outros tipos de cancro não estão agrupados.
- Antes de qualquer tratamento com antagonistas de TNF ou ustekinumab, verificar se o paciente tem infecções crónicas (tuberculose, hepatite C/B, VIH).
- Os autores recomendam controlos laboratoriais a intervalos de três meses para tratamento com produtos biológicos.
Literatura:
- Recomendações para terapias biológicas, Dermatologicahelvetica 2009.
- Recomendações para terapias biológicas, Dermatologicahelvetica 2011.
- Beck LA, et al: Tratamento Dupilumab em adultos com dermatite atópica moderada a séria. NEJM 2014; 371(2): 130-9. doi: 10.1056/NEJMoa1314768.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2014; 24(5): 10-13
