Como se pode aumentar o benefício da terapia e minimizar o risco?

No Simpósio de Esclerose Múltipla em Berna, os peritos analisaram de perto a actual terapia sintomática e modificadora de doenças. Com os rápidos avanços registados nos últimos anos, é importante lembrar que a adesão continua a ser um pilar central do tratamento da EM. Além disso, é necessário encontrar marcadores de risco e preditores de maus resultados a longo prazo. Qual é a utilidade do conceito NEDA para a prática clínica? Na terapia sintomática, há ainda muitas questões em aberto, mas também desenvolvimentos que dão esperança. As abordagens experimentais tentam, por exemplo, incluir a vitamina D na terapia de reforço com cortisona e assim melhorar a resposta.

O Prof. Dr. Andrew Chan, novo chefe do Neurocentro de Consulta Externa da Universidade (ANZ) no Inselspital Bern, abordou considerações de risco-benefício na actual terapia de EM: “Actualmente temos muitas opções terapêuticas que diferem em termos da sua actividade, mas claro que também do seu perfil de segurança. Directrizes, autorizações de introdução no mercado, aspectos económicos e também os efeitos secundários por vezes graves desempenham um papel central na nossa decisão para um determinado medicamento. No entanto, a escolha continua a ser um desafio tendo em conta a heterogeneidade da doença e a transferência por vezes difícil dos dados de estudo para a prática clínica”. O objectivo deve ser uma terapia adaptada à actividade/fase, cujo benefício esperado exceda o risco. Mas isto é mais fácil de dizer do que de fazer: por um lado, muitas vezes não há comparação directa entre os agentes terapêuticos, e os dados a longo prazo sobre eficácia e segurança também ainda precisam de ser recolhidos com os agentes mais recentes. Por outro lado, a adesão é decisiva para o benefício, como mostrou um estudo retrospectivo de 2010 [1]. Apenas 4% dos 1606 doentes de EM tratados com interferon-β foram aderentes durante três anos, ou seja, tinham uma taxa de posse de medicamentos (MPR) ≥85%. Os participantes com fraca aderência tiveram um risco relativo mais elevado de recaída, internamento hospitalar ou apresentação de emergência durante o período de estudo de três anos.

Resultado a longo prazo

“No total, cerca de um terço dos doentes com EM recorrente (RRMS) parecem ter uma ou mais recaídas no espaço de um ano apesar da terapia de primeira linha, os dados retrospectivos da vida real mostram [2]”, disse ele. Noutros estudos, após dez anos, apenas 9% conseguem “nenhuma evidência de actividade da doença” (NEDA 3) [3], o que é definido por três parâmetros: ausência de recaídas, ausência de progressão do EDSS, ausência de actividade de ressonância magnética (no NEDA-4, a atrofia cerebral é adicionada como parâmetro). A questão agora é: Será isto realmente significativo? Quão relevantes são os factores individuais para o resultado a longo prazo? Um grupo de estudo de Espanha conseguiu demonstrar que uma recaída dentro de um ano não aumenta a probabilidade de um aumento de pelo menos dois pontos na Escala Alargada de Estado de Deficiência (EDSS) após oito anos. Em contraste, os seguintes factores tinham demonstrado ser preditores de 1 ano: ≥1 ponto sobre o EDSS (hazard ratio 2.4), novas lesões activas (HR 2.1), ≥3 novas lesões T2 (HR 2.9), ≥1 lesão com gadolínio (HR 2.1), 1 impulso mais 1 lesão com gadolínio (HR 3.5), pontuação do Rio (HR 3.3). “É de notar que estes dados foram recolhidos especificamente para as substâncias (interferon-β) e, evidentemente, requerem uma validação independente”, salientou o orador.

Outra questão é: Será que a NEDA capta realmente tudo o que precisamos de saber? O factor “défice cognitivo”, por exemplo, está também relacionado com a progressão do EDSS. Se forem encontrados défices cognitivos em RRMS recentemente diagnosticados, a probabilidade de uma pontuação EDSS de pelo menos 4 após dez anos aumenta mais do triplo de acordo com estudos (HR 3,18; p<0,001) [4]. “Liberdade da actividade da doença” faz sentido como um conceito em princípio, uma vez que nos lembra repetidamente de rever a terapia e ajustá-la se necessário. Representa um objectivo para o qual nos podemos orientar inicialmente. No entanto, a reavaliação constante é um ponto muito central”, explicou o Professor Chan.

A fim de melhor avaliar o risco a longo prazo de uma terapia, está actualmente a ser realizada uma investigação intensiva sobre os marcadores de risco. Na ECTRIMS do ano passado, os dados sobre o fumarato de dimetilo mostraram: A linfopenia precoce, definida como uma diminuição da contagem de linfócitos no primeiro ano de terapia <500/µl, aumenta o risco de persistência (>6 meses) como significativamente linfopénica [5]. Um possível algoritmo de monitorização sob fumarato de dimetilo poderia ser:

• um exame clínico de três em três meses
• uma ressonância magnética inicial
• No primeiro ano: contagem diferencial de sangue de seis a oito semanas, depois três meses.

No caso de linfopenia de grau 3, a terapia deve ser suspensa, e no caso de linfopenia de grau 2, deve ser realizado um hemograma diferencial de quatro semanas. “Com biomarcadores não validados, por exemplo subpopulações linfocitárias ou anticorpos anti-JCV sob fumarato de dimetilo ou dedilimod, a vigilância clínica é basicamente sempre indicada”, avisou o Prof Chan.

Terapia sintomática

Terapia de impulso: O Dr. med. Christian Kamm, médico sénior da Clínica Universitária de Neurologia do Inselspital Bern, falou sobre o tratamento de recaídas, entre outras coisas: a terapia com glucocorticóides de alta dose é realizada com Solu-Medrol^®ou i.v. 500 mg/d durante cinco dias com afilamento peroral (prednisona três dias cada 100, 50, 25 e 12,5 mg) ou i.v. 1000 mg/d durante três dias sem afunilamento peroral. Se os sintomas graves persistirem apesar da terapia acima referida, é possível uma extensão da administração de i.v. metilprednisolona (1 g/d) até um máximo de dez dias. Se os sintomas continuarem inalterados após uma a duas semanas, aconselha-se outro 2 g/d durante cinco dias. Se a situação ainda não tiver melhorado após mais duas semanas, as únicas opções são plasmaferese (PE) ou imunoadsorção (IA) durante cinco a seis ciclos. “A primeira terapia com esteróides teve lugar em condições de internamento ou internamento. monitorização a ter lugar. A metilprednisolona intravenosa pode ser substituída por ^Medrol® oral em dose equivalente [6]”, explicou o perito. “Calcimagon ^D3® e protecção gástrica (PPI) devem ser utilizados durante a terapia e devem ser efectuados controlos da glicose no sangue”.

Espasticidade: Para além das abordagens fisioterapêuticas, estão disponíveis tratamentos medicinais, por exemplo, Baclofen per os (Lioresal^®), Tizanidinum per os (Sirdalud^®) ou a nova preparação de canábis Sativex^® está disponível. Este último funciona bem, na minha opinião, mas só pode ser obtido através de um crédito de custos, pelo que a companhia de seguros não tem de o cobrir”. Também com injecções intramusculares de Botox (Dysport^®), foram alcançados bons resultados em ensaios controlados aleatorizados [7]. Para os pacientes imóveis refractários, uma bomba intratérmica ^Baclofen® é uma opção possível.

Fadiga: “Na minha experiência, a terapia medicamentosa, por exemplo com amantadina ^(PK-Merz®), SSRIs ou modafinil, ainda é bastante decepcionante aqui”, observou o Dr. Kamm. Mais eficazes são o chronohygiene (gestão da energia através da gestão de pausas, sestas, etc.), o treino de resistência aeróbica (ergómetro, passadeira) e a refrigeração com ar condicionado, duches frios e o uso de coletes/autocarros de refrigeração.

Défices cognitivos: “No que diz respeito às perturbações cognitivas, também não há provas certas de que a medicação funcione. Isto torna a terapia sem drogas ainda mais importante”, disse ele. As opções possíveis incluem a formação cognitiva específica da desordem, estratégias de compensação do ensino ou mesmo uma abordagem lúdica, como cognifit.com. A psicoterapia de acompanhamento e o aconselhamento de familiares são outras opções que devem ser examinadas.

Perturbações de micturição: As dificuldades de micturição podem ser um sintoma inicial da EM. No entanto, o mais tardar no decurso da doença a longo prazo, a frequência volta a aumentar acentuadamente, o que restringe gravemente a qualidade de vida das pessoas afectadas (ver InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 1/2016). As abordagens sem drogas incluem terapia comportamental (diários de micção, redução da quantidade de bebida, etc.) e treino do pavimento pélvico com/sem electroestimulação e biofeedback EMG. Para volumes residuais de urina >100 ml, a auto-cateratização intermitente é uma opção. Se isto não for possível (por exemplo, devido a défices cognitivos, deficiência visual grave ou ataxia), pode ser considerada uma drenagem suprapúbica permanente.

Nistagmo e tremor: “Até agora, só existem abordagens experimentais neste campo”, disse o orador. Para o tratamento do nistagmo, há experiência com gabapentina (nistagmo pendular) [8] e 3,4-diaminopiridina (nistagmo pingular) [9] ou memantina.

Para tremores, fisioterapia ou terapia ocupacional, entre outros, são utilizados. “A estimulação cerebral profunda também pode ser usada para tratar tremores, mas não é um procedimento de rotina e está reservada para casos especiais” comentou o Dr. Kamm. Globalmente, no entanto, muitas questões permanecem sem resposta. Isto também se aplica em particular à terapia medicamentosa. Por conseguinte, não são possíveis recomendações conclusivas [10]. “Os programas de formação padronizados baseados em casa são também eficazes para melhorar a destreza. Conseguimos recentemente mostrar isto num estudo [11]”, diz o Dr. Kamm.

Terapia de combinação com vitamina D em EM?

Os esteróides e a vitamina D mostram efeitos imunológicos semelhantes (diferenciação das células T, citocinas, migração, etc.). Consequentemente, a vitamina D pode melhorar a eficácia da terapia de reforço com cortisona? Robert Hoepner, MD, e colegas da Clínica Neurológica do Hospital St. Josef em Bochum, Alemanha, investigaram esta questão num estudo anteriormente não publicado, cujos resultados foram apresentados na ECTRIMS 2015 e noutros locais [12]. Os investigadores chegaram à seguinte conclusão:

1. A adição de vitamina D à metilprednisolona aumentou significativamente a apoptose induzida pelo glicocorticóide das células T humanas em mais 1,4-1,7 vezes in vitro.
2. A vitamina D aumentou a expressão dos receptores glucocorticóides nas células T humanas de uma forma dose-dependente.
3. Juntos, os dois agentes exerceram efeitos sinérgicos positivos no decurso da encefalomielite auto-imune experimental MOG35-55 (EAE) in vivo.
4. Este efeito sinérgico dependia da expressão dos receptores de glucocorticóides nas células T.
5. Em comparação com os pacientes com RRMS estável e aqueles com resposta a esteróides durante uma recaída, foram encontrados níveis significativamente mais baixos de vitamina D no soro em pacientes com EM resistente aos esteróides.

“Os nossos resultados, se puderem ser confirmados prospectivamente, têm certamente relevância terapêutica nas recidivas de EM resistentes aos esteróides. Pode ainda ser possível obter uma resposta nestes doentes com administração de vitamina D”, sugeriu o Dr. Hoepner.

Fonte: Multiple Sclerosis Symposium, 21 de Janeiro de 2016, Berna

Literatura:

1. Steinberg SC, et al: Impacto da adesão aos interferões no tratamento da esclerose múltipla. Um estudo não experimental, retrospectivo, de coorte. Clin Drug Investigation 2010; 30(2): 89-100.
2. Mäurer M, et al.: Situação dos cuidados de saúde de doentes com esclerose múltipla recorrente-remitente que recebem terapia imunomoduladora. Um levantamento retrospectivo de mais de 9000 doentes alemães com EM. Eur J Neurol 2011 Ago; 18(8): 1036-1045.
3. De Stefano N, et al: Avaliação a longo prazo da inexistência de provas de actividade da doença na EM recorrente-remitente. Neurologia 2015 Nov 10; 85(19): 1722-1723.
4. Moccia M, et al: A deficiência cognitiva no diagnóstico prevê a progressão da esclerose múltipla durante 10 anos. Mult Scler 2015 Set 11. pii: 1352458515599075. [Epub ahead of print].
5. Fox RJ, et al: Characterization of absolute lymphocyte count profiles in MS patients treated with delayed-release dimethyl fumarate: considerations for patient management. ECTRIMS 2015; Resumo P606.
6. Le Page E, et al: Metilprednisolona oral versus intravenosa de alta dose para o tratamento de recaídas em doentes com esclerose múltipla (COPOUSEP). Um ensaio aleatório, controlado, duplo-cego e não-inferioritário. Lancet 2015 Set 5; 386(9997): 974-981.
7. Hyman N, et al: Tratamento da toxina botulínica (Dysport) da espasticidade adutora da anca na esclerose múltipla. Um estudo prospectivo, aleatório, duplamente cego, controlado por placebo, com dose variável. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 Jun; 68(6): 707-712.
8. Averbuch-Heller L, et al: Um estudo duplo-cego controlado de gabapentina e baclofeno como tratamento para o nistagmo adquirido. Ann Neurol 1997 Jun; 41(6): 818-825.
9. Strupp M, et al: Tratamento do nistagmo negativo com 3,4-diaminopiridina. Um estudo controlado por placebo. Neurologia 2003 Jul 22; 61(2): 165-170.
10. Mills RJ, Yap L, Young CA: Tratamento para a ataxia na esclerose múltipla. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24; (1): CD005029.
11. Kamm CP, et al.: Formação domiciliária para melhorar a destreza manual em pacientes com esclerose múltipla. Um ensaio controlado aleatório. Mult Scler 2015 Oct; 21(12): 1546-1556.
12. Hoepner R, et al: Função reguladora fundamental da vitamina D para resposta aos glucocorticosteróides na esclerose múltipla. ECTRIMS 2015; Resumo P1067.
     

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2016; 14(2): 37-40.