As hemorragias intracranianas são uma das complicações mais temidas da terapia com anticoagulantes orais. Na reunião anual da Sociedade Cerebrovascular Suíça em Genebra, foi dedicada uma palestra a este tema. Como se deve proceder com os NOAK desde que não haja antídotos específicos disponíveis? Além disso, foi apresentado um interessante estudo sobre marcadores de risco no campo do AVC isquémico.
Maurizio Paciaroni, MD, Perugia, deu uma visão geral sobre a gestão das complicações hemorrágicas cerebrais durante a terapia de anticoagulação. Primeiro, apresentou dados do Perugia Stroke Register: no período entre 2006 e 2014, ocorreram 2218 AVC e ataques isquémicos transitórios (AIT) e 317 hemorragias intracranianas (14,3%) – 37 destas, ou seja, 11,7%, ocorreram sob warfarina, duas sob terapia com os novos anticoagulantes orais directos (NOAK). Quase metade dos pacientes com hemorragia intracraniana sob warfarina ou NOAK morreram no hospital, o que mostra claramente a relevância do tópico. Isto mostrou que 14 dos 37 doentes com warfarina morreram, mas ambos os doentes NOAK morreram.
O volume das hemorragias intracranianas que ocorrem sob antagonistas de vitamina K pode aumentar nas primeiras horas, resultando geralmente numa mortalidade de quase 70%.
Quais são os antídotos?
Para normalizar a coagulação o mais rapidamente possível, o plasma fresco congelado (FFP), a vitamina K intravenosa e o concentrado do complexo de protrombina funcionam contra a warfarina. Esta última actua mais rapidamente que o plasma (correcção mais rápida da INR sem maior carga de volume), mas traz consigo o risco de coagulação intravascular disseminada. A vitamina K precisa de até 24 horas para normalizar o INR.
Um estudo retrospectivo ligeiramente mais antigo [1] comparando os três antídotos concluiu que a expansão de volume da hemorragia intracraniana ocorreu significativamente menos frequentemente (19%) com o concentrado do que com o plasma (33) ou a vitamina K (50%). No entanto, a diferença já não era significativa desde que o INR pudesse ser normalizado em duas horas, o que sugere que a normalização do INR o mais rapidamente possível previne o crescimento do hematoma.
Existe um risco ligeiramente aumentado de trombose após a administração de um concentrado de complexo de protrombina (isto em contraste com as outras duas opções). De acordo com uma meta-análise [2], os eventos tromboembólicos ocorrem mais frequentemente com concentrados de complexo de protrombina de 4 factores (1,8%) do que com concentrados de 3 factores (0,7%). Globalmente, a taxa foi de 1,4%.
“O tratamento das complicações hemorrágicas cerebrais com a warfarina pode ser resumido da seguinte forma: Os concentrados do complexo de protrombina são preferíveis ao FFP para a normalização imediata do INR. A vitamina K é necessária para manter a normalização (tanto para FFP como para concentrados). Infelizmente não estão disponíveis dados de ensaios aleatórios”, diz Paciaroni.
Novos anticoagulantes orais
Antes de mais, há a questão de como medir o efeito anticoagulante dos NOAKs. De acordo com o orador, no caso de grande hemorragia aguda sob inibidores de trombina, o tempo de protrombina parcial activada (aPTT) e o tempo de trombina (TT) devem ser registados. No caso dos inibidores do factor Xa, a medição da actividade anti-Xa e do tempo de protrombina (PT) é indicada nesse caso.
Em geral, há menos pacientes com hemorragia intracraniana com NOAK do que com warfarina. No entanto, uma análise post-hoc do estudo RELY [3] mostrou que as hemorragias intracerebral têm uma mortalidade elevada (mais de 60%) não só com warfarina mas também com dabigatran. O problema com o tratamento de complicações hemorrágicas cerebrais com apixaban, dabigatran, rivaroxaban e edoxaban é que ainda não está disponível nenhum antídoto específico. Em Abril de 2014, teve início o chamado estudo RE-VERSE AD, que está actualmente a recrutar pacientes em mais de 35 países em todo o mundo. Está a investigar o idarucizumab, que se destina a inverter o efeito anticoagulante do dabigatran. Anteriormente, um estudo apresentado no Congresso da AHA de 2013 mostrou que a injecção de idarucizumab teve um efeito rápido, completo e sustentado contra a anticoagulação dabigatran em voluntários saudáveis (visível na medição dTT).
Uma molécula chamada PRT4445, que visa o rivaroxaban e o apixaban, está em desenvolvimento clínico. Num estudo in vivo pré-clínico apresentado no Congresso Internacional de Trombose em 2008, o complexo de protrombina activada FEIBA® demonstrou ser eficaz contra o rivaroxaban. Com o mesmo NOAK, um ensaio controlado randomizado [4] em 2011 mostrou uma inversão imediata e completa do efeito anticoagulante pela administração de concentrado de complexo de protrombina de 4 factores (medido pela normalização do tempo de protrombina e do potencial endógeno da trombina) em participantes saudáveis no estudo.
O procedimento para a hemorragia intracraniana sob NOAK está resumido na Figura 1 .
Marcadores de risco para acidentes vasculares cerebrais isquémicos
O Estudo do AVC de Manhattan do Norte (NOMAS) é um dos maiores estudos de coorte de AVC do mundo. Entre outras coisas, o objectivo é investigar os factores de risco de AVC numa população urbana multi-étnica. O subestudo apresentado no congresso do SHG [5] é um “estudo de coorte de casos aninhados” dentro do NOMAS. Os dois candidatos biomarcadores procalcitonina (PCT) e MRproANP foram testados. Foi estudado um total de 172 acidentes vasculares cerebrais isquémicos pela primeira vez, incluindo acidentes vasculares cerebrais fatais, e o dobro dos controlos (participantes sem acidentes vasculares cerebrais) com sangue de base disponível. A hipótese era que os factores de risco de AVC conhecidos, tais como infecções agudas ou crónicas com inflamação, danos endoteliais e arteriosclerose podem ser lidos a partir da PCT – tornando a procalcitonina possivelmente também um marcador da probabilidade de AVC. Para além da PCT, a MRproANP poderia também indicar um risco acrescido de AVC, mas desta vez como expressão de disfunção hemodinâmica, por exemplo, no caso de insuficiência cardíaca crónica subjacente, St.n. Infarto do miocárdio ou fibrilação atrial.
A coorte do caso e a coorte de controlo consistiram em 59 e 65% eram mulheres, a idade média era de 72 anos ou mais. 68 anos. Para todos os acidentes vasculares cerebrais isquémicos, a razão de perigo no quartil mais alto foi de 3,45 para MRproANP (95% CI 1,58-7,53) e 1,98 para PCT (95% CI 1,02-3,83) – isto depois de ajustar para factores de risco demográfico e médico importantes. Por outras palavras, o risco de AVC era significativamente maior com níveis de marcadores elevados. Para o AVC cardioembólico, houve mesmo um aumento de risco de 15 vezes no quartil mais elevado de MRpro ANP (HR 15,34; 95% CI 3,64-64,64). É claro que, segundo os autores, são agora necessários mais estudos para confirmar os resultados.
Fonte: 18ª Reunião Anual da Sociedade Suíça de AVC (SHG), 29-30 de Janeiro de 2015, Genebra.
Literatura:
- Huttner HB, et al: Crescimento e resultado do hematoma em doentes tratados com hemorragia intracerebral relacionada com terapia anticoagulante oral: comparação de estratégias de tratamento agudo usando vitamina K, plasma fresco congelado, e concentrados de complexo de protrombina. Stroke 2006 Jun; 37(6): 1465-1470.
- Dentali F, et al.: Segurança dos concentrados do complexo de protrombina para uma rápida inversão da anticoagulação dos antagonistas da vitamina K. Uma meta-análise. Thromb Haemost 2011 Set; 106(3): 429-438.
- Hart RG, et al: hemorragia intracraniana em doentes com fibrilação atrial durante a anticoagulação com warfarina ou dabigatran: o ensaio RE-LY. Stroke 2012 Jun; 43(6): 1511-1517.
- Eerenberg ES, et al: Reversão de rivaroxaban e dabigatran por concentrado de complexo de protrombina: um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado em sujeitos saudáveis. Circulação 2011 Oct 4; 124(14): 1573-1579.
- Katan M, et al: Procalcitonin, Copeptin e Peptídeo Natriurético Pro-atrial Midregional como Marcadores de Risco de AVC Isquémico: O Estudo de Manhattan do Norte. Stroke 2014; 45: A54.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2015; 13(2): 32-34
