Conceitos actuais de radioterapia

A radioterapia constitui uma componente integral na gestão do NSCLC. Os recentes avanços em radioterapia no NSCLC baseiam-se tanto em avanços técnicos como numa melhor compreensão da biologia da radiação das tolerâncias dos tecidos normais e das doses máximas toleráveis mais elevadas de tumores. A radioterapia corporal estereotáxica é agora uma opção de tratamento aceitável para o NSCLC na fase inicial da periferia em pacientes incapazes de serem submetidos a cirurgia definitiva. Outras estratégias recentes envolvem o aumento da dose de radiação, utilização de planeamento de tratamento com base em PET-CT, radioterapia isotóxica e utilização de radioterapia por feixe de partículas.

O cancro do pulmão é um dos cancros mais comuns reportados a nível mundial. De acordo com o GLOBOCAN 2012 [1], estima-se que, a nível mundial, uma incidência de 16,7% faz do cancro do pulmão o cancro mais comum nos homens e também contribui para a mortalidade anual relacionada com o cancro mais elevada de 34,2%. Nas fêmeas, a incidência é de 8,8% com uma mortalidade de 13,8%. As incidências da taxa padronizada de idade (ASR) para homens e mulheres foram relatadas como 34,2 por 100.000 e 8,8 por 100.000, respectivamente. Para ambos os sexos em conjunto, o cancro do pulmão foi relatado como a doença mais fatal com a mortalidade mais elevada de 19,4% de todas as doenças malignas.

Em 2012, o Instituto Nacional de Epidemiologia e Registo do Cancro (NICER) informou que cerca de 2500 e 1200 novos casos são detectados anualmente em homens e mulheres, respectivamente, na Suíça [2]. Consequentemente, o cancro do pulmão representa o segundo e o terceiro cancro mais comum em homens e mulheres, respectivamente, no país. Durante o período entre 1995-1999 e 2005-2009, a percentagem de sobrevivência relativa padronizada por idade para homens e mulheres em conjunto tinha mostrado uma melhoria para o 1º ano após o diagnóstico de 37,8 para 44,5% e para o 5º ano de 12,4 para 15,9%. Verificou-se que a sobrevivência relativa era consistentemente melhor nas mulheres do que nos homens durante estes dois períodos do calendário.

Cerca de 85-90% de todos os cancros pulmonares são cancros pulmonares de células não pequenas (NSCLC). O diagnóstico precoce e a melhoria das intervenções terapêuticas através de cirurgia, radioterapia e quimioterapia, poderiam certamente ter sido atribuídos aos melhores resultados evidentes durante este período. A cirurgia é ainda considerada a principal modalidade de tratamento de pacientes em aptidão médica com NSCLC operável em fase inicial. A quimioterapia tem agora uma gama de novos agentes quimioterápicos e vários compostos-alvo promissores. A radioterapia, um componente chave na gestão destes cancros, também sofreu melhorias técnicas consideráveis nos últimos anos. Este artigo pretende apresentar uma visão geral das várias indicações de radioterapia em várias fases do NSCLC e discutir os recentes desenvolvimentos no estado da arte em radioterapia para o NSCLC.

Opções de radioterapia no NSCLC

As várias opções de radioterapia utilizadas no NSCLC dependem da fase da doença, do estado geral do paciente e da disponibilidade de instalações de radioterapia especificadas numa dada instituição. Assim, com base nas directrizes NCCN, ESMO e DEGRO, a radioterapia no NSCLC poderia ser amplamente utilizada como resumo (Fig. 1) [3–5]:

– Radioterapia definitiva ou radical por si só:

a) Com fótons: radioterapia em conformidade 3D (CRT 3D), radioterapia de intensidade modulada (IMRT) ou radioterapia de arco modulado volumétrico (VMAT) suportada por radioterapia guiada por imagem (IGRT) e radioterapia corporal estereotáxica (SBRT). Tudo isto poderia ser realizado com várias técnicas de portões respiratórios, como pode estar disponível num determinado centro;
b) Terapia por feixe de prótons

– Radioterapia pré-operatória ou pós-operatória: utilizando a técnica apropriada, como indicado acima
– Radioterapia em combinação com quimioterapia: Quimioradioterapia concomitante (CTRT) ou uso sequencial das duas modalidades
– Radioterapia paliativa com radioterapia de feixe externo ou braquiterapia intraluminal.

As abordagens recentes na radioterapia para NSCLC envolvendo planeamento de tratamento com ventilação respiratória, planeamento de tratamento baseado em PET-CT, escalada de dose com estratégias de fraccionamento alteradas, radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), abordagens de radioterapia isotóxica e utilização de feixes de partículas – prótons e iões de carbono- estão resumidos nas secções seguintes.

Planeamento do tratamento e portões respiratórios

A maioria dos pacientes é submetida a uma avaliação detalhada nas várias placas tumorais multidisciplinares para delinear a abordagem de tratamento ideal com base nas características do tumor e do paciente. Uma vez considerado para radioterapia, o paciente é submetido a uma série de etapas de planeamento de radioterapia com o objectivo principal de minimizar a dose para as estruturas críticas ao mesmo tempo que entrega doses adequadas ao tumor e às estações nodais adjacentes (Fig. 2).

Uma vez que os tumores pulmonares seguem os movimentos respiratórios, é obrigatório ter em conta os movimentos respiratórios e as deslocações resultantes da lesão primária no pulmão. Vários métodos estão actualmente disponíveis. Estes incluem respiração livre ou volume do alvo não interno (não ITV) usando simulação de CT padrão sem CT 4D ou fusão de varreduras de inalação ou exalação; retenção de respiração ou abordagem de ventilação sem ITV em que uma única imagem de CT 3D é adquirida a um nível de respiração pré-determinado; utilização de compressões abdominais durante a CT; 4D abordagem CT, que envolve a aquisição de pelo menos dois conjuntos de imagens 3D CT em fim de cone ou em fim de cone e até dez conjuntos de dados de CT 3D correspondentes aos vários níveis do ciclo respiratório. O TC 4D seria utilizado para definir os volumes alvo enquanto um TC de respiração livre separado é adquirido para o planeamento do tratamento e cálculo da dose. Os volumes alvo resultantes são geralmente definidos de acordo com os Relatórios 62 e 83 da ICRU [6,7]. Uma discussão detalhada sobre estes está para além do âmbito deste artigo e os leitores interessados podem consultar os relatórios 62 e 83 da ICRU para uma revisão abrangente.

Uma vez delineados os volumes alvo e os órgãos em risco, o planeamento do tratamento é realizado para optimizar a combinação de feixes co-planares ou não co-planares com diferentes pesos, ângulos, formas e tempos de feixe, dependendo da técnica de tratamento a utilizar – CRT 3D, IMRT e VMAT. Uma dose de radiação definida e o programa de fraccionamento são delineados com restrições de dose especificadas para vários órgãos em risco, especialmente pulmões, medula espinal, esófago, plexo braquial e coração. Os vários planos de tratamento alternativos são submetidos a uma avaliação cuidadosa e o plano final é seleccionado com base na avaliação dos histogramas dose-volume para as doses aos volumes alvo e aos vários órgãos em risco. A entrega do tratamento é geralmente realizada sob supervisão cuidadosa e realizada como respiração livre, respiração suspensa ou portões. Todos estes precisariam de imagens a bordo para minimizar os erros entre os planos de tratamento e a sua execução diária.

Planeamento de tratamento de radiação com base em PET-CT

O FDG PET-CT é agora uma das modalidades de diagnóstico utilizadas rotineiramente para fins de encenação no NSCLC. É também utilizado para o planeamento do tratamento de radiação devido a várias vantagens [8] (Fig. 3) .

Estes incluem delinear os volumes alvo brutos num pulmão em colapso; ajudar na identificação dos gânglios linfáticos regionais envolvidos para irradiação e planeamento do CTV; detectar qualquer propagação de doença extratorácica que possa alterar a fase da doença e o plano de tratamento para a escalada da dose para a doença bruta com base nas imagens anato-metabólicas obtidas através do FDG-PET. 4D PET-CT também demonstrou ser útil na localização precisa de pacientes com pequenos tumores que necessitam de tratamento e planeamento de radioterapia respiratória por portão.

Os resultados clínicos baseados no planeamento baseado em PET-CT são bastante promissores e parecem ter uma baixa incidência de recorrência loco-regional. Num estudo de 137 pacientes, com NSCLC de fase III, a recidiva loco-regional foi de 14,6% para pacientes planeados utilizando PET-CT [9]. Os resultados de um estudo-piloto de 32 pacientes, relataram apenas um paciente com falha regional e progressão tumoral local após quimioradioterapia concomitante baseada em PET-CT [10]. Actualmente, vários grupos na Europa e EUA estão a explorar a utilização de FDG-PET para radioterapia no NSCLC (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01024829 e 01507428). A aplicação do planeamento baseado em PET-CT poderia ser ainda mais alargada em estudos futuros envolvendo o aumento da dose para os tumores primários. Isto poderia ser realizado com PET usando traçadores hipóxicos, como F-MISO, 18F-FAZA ou 18F-HX4 que podem identificar áreas hipóxicas resistentes aos radiores que podem beneficiar especialmente da escalada selectiva da dose [8].

Estratégias de agravamento da dose e fracionamento alterado

Foram realizados estudos de escalonamento de doses para melhorar o controlo local, tendo-se demonstrado que a mediana de sobrevivência aumentou de 20 para 26 meses com doses escalonadas para 74 Gy em estudos de grupo cooperativo de fase múltipla I/II juntamente com quimioradioterapia simultânea [11–13]. No entanto, os resultados recentemente comunicados do ensaio de fase III, RTOG 0617 randomizando pacientes para 74 Gy em 37 fracções vs. 60 Gy padrão em 30 fracções com paclitaxel/carboplatina semanal com ou sem cetuximab, não demonstraram qualquer benefício com 74 Gy [14]. Surpreendentemente, as falhas locais e loco-regionais foram piores no braço de dose mais elevada, embora as toxicidades entre os dois grupos fossem comparáveis. As possíveis razões para isto poderiam ser um aumento da dose cardíaca e o prolongamento do tempo de tratamento global no braço de alta dose. O relatório final e as possíveis razões para a falta de melhorias com doses mais elevadas estão a ser investigados.

Os programas de fraccionamento alterados utilizando a hiperfracção (por exemplo, GRÁFICO: 54 Gy em três fracções diárias de 1,5 Gy durante doze dias contínuos) foram também explorados no NSCLC e os ensaios aleatórios mostraram um benefício nos resultados de sobrevivência em relação aos programas de fraccionamento convencionais [15–17]. O regime, no entanto, é logisticamente difícil de cumprir, apesar de prometerem melhorar os resultados de sobrevivência.

Com a disponibilidade de planeamento de tratamento baseado em PET-CT e técnicas de tratamento de radioterapia de última geração, estão actualmente a ser explorados programas de radiação hipofractiva com entrega de doses superiores ao padrão de 2 Gy por fracção e têm demonstrado ser prometedores para tumores em fase inicial, resultando numa sobrevivência mediana de 38,5 meses [18]. Estes levaram à sua utilização em radioterapia corporal estereotáxica no início do NSCLC, especialmente em pacientes medicamente impróprios para cirurgia.

Radioterapia Corporal Estereotáxica (SBRT)

A SBRT permite a entrega de uma dose elevada de radiação a pequenos volumes tumorais com precisão e permite a prática de uma radioterapia hiperfractiva de alta dose. Segundo a Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC), a SBRT é uma abordagem adequada para doentes com lesões periféricas negativas nos nós inferiores a 6 cm e poderia ser utilizada para doentes idosos que não estão aptos para cirurgia [19]. Também podia ser aplicado a pacientes que tinham sido submetidos a uma pneumonectomia prévia. Recomenda-se o uso de canais respiratórios juntamente com o planeamento do tratamento baseado em FDG PET-CT para a delimitação dos diferentes volumes alvo.

Uma revisão sistemática relatada por Soldà et al. comparou os resultados com uma coorte cirúrgica de uma série de 45 relatórios comprometendo 3771 pacientes [20]. Foi relatada uma vasta gama de esquemas de fraccionamento de doses. Estes variavam de 30 Gy numa única fracção a 45-72,5 Gy em três a dez fracções. A sobrevida de 2 anos para 3201 pacientes com NSCLC fase I com SBRT foi de 70% com um controlo local de 2 anos de 91%. Isto comparado bem com uma sobrevida de 2 anos de 68% em 2038 pacientes da fase I tratados com cirurgia. Não houve diferença na sobrevida ou na sobrevida livre de progressão local entre os pacientes tratados com diferentes técnicas de radioterapia utilizadas para a SBRT.

Uma meta-análise recente acaba de ser relatada, foi realizada em 4850 pacientes de 40 estudos da SBRT e comparada com os resultados cirúrgicos de 23 estudos compostos por 7071 pacientes na fase I do NSCLC [21]. A idade média dos pacientes com SBRT foi inferior à dos pacientes das séries cirúrgicas com 74 e 66 anos, respectivamente. Ao ajustar-se à proporção de pacientes operáveis e à idade, a sobrevivência global, a sobrevivência sem doenças e o controlo local não diferiram significativamente entre a SBRT e a cirurgia. Os autores concluíram que as abordagens cirúrgicas continuaram a ser o padrão actual de cuidados para pacientes medicamente operáveis, mas aqueles que são medicamente inaptos ou podem recusar a cirurgia, a SBRT deve ser oferecida como padrão de cuidados devido à sua eficácia comprovada e baixa toxicidade.

A SBRT é normalmente defendida para tumores periféricos e a sua utilização em tumores localizados centralmente é ainda incerta devido a um risco de toxicidade mais elevado previsto. Os resultados da SBRT em 90 pacientes com NSCLC central (50%) e periférico (56%) localizados na fase I foram relatados a partir de uma base de dados combinada de 13 centros de radioterapia académicos alemães e austríacos [22]. Os tumores periféricos tinham recebido uma dose biologicamente eficaz mais elevada (BED10) (72 Gy para central vs. 84 Gy para tumores periféricos). A sobrevivência global actuarial de 3 anos foi de 29% para os tumores centrais comparada com 51% nos tumores periféricos (p<0,001), enquanto a liberdade correspondente para a progressão local foi de 52% e 84% respectivamente (p<0,001). Não foram relatadas diferenças significativas nas toxicidades relacionadas com o tratamento. Estes resultados embora indiquem que os tumores centrais poderiam ser tratados com SBRT, mas os seus resultados são talvez limitados por uma dose reduzida em tumores centrais.
Assim, a SBRT para o cancro do pulmão é uma abordagem de tratamento viável para tumores periféricos até 6 cm e pode ser considerada como uma alternativa aos doentes que, de outra forma, não estão clinicamente aptos para cirurgia [3–5]. Uma BED de >100Gy, prescrita na isodose envolvente é normalmente desejável para se obterem os melhores resultados.

Radioterapia isotóxica ou personalizada

A radioterapia isotóxica ou personalizada envolve a administração de doses de radiação com base nas restrições teciduais normais de cada paciente. A prática actual da radioterapia envolve feixes de radiação moldados individualmente em conformidade com as dimensões do tumor em cada paciente individual, pavimentando um passo para o planeamento individualizado do tratamento de radiação. Contudo, o tratamento individualizado poderia também ser alargado para incluir a dose total tolerável mais elevada de tumor (TTD) que poderia ser administrada e tolerada num determinado doente, respeitando as restrições normais dos tecidos. Baardwijk et al. fazem a hipótese de que o melhor programa de radiação possível incluiria a maior TTD baseada em restrições individualizadas de dose normal de tecido entregues num tempo global de tratamento inferior a cinco semanas [23]. Foram capazes de demonstrar a sua exequibilidade e administraram uma dose média de 63 Gy (intervalo 46,8-79,2 Gy) em doentes clinicamente inoperáveis com NSCLC localmente avançado com toxicidade aguda e tardia aceitável dos tecidos. Alcançaram uma resposta metabólica completa em 44% dos doentes com uma sobrevida global de 57,1% em 1 ano. Vários ensaios em curso estão actualmente em curso em vários centros do Reino Unido e da Europa.

Reymen et al. relataram recentemente os resultados das fases T4N0-1 e da estação nodal única IIIA-N2 de radioterapia isotóxica acelerada individualizada (INDAR) e quimioterapia no NSCLC [24]. 83 pacientes foram tratados com uma dose mediana de 65 Gy (43,5-72 Gy) num tempo médio de tratamento global de 30 dias (17-48 dias). O tratamento consistiu em 30 fracções de 1,5 Gy duas vezes por dia seguidas de 2 Gy por fracção até uma TTD máxima limitada por restrições normais do tecido. 52 pacientes receberam simultaneamente, enquanto 31 foram tratados com quimioterapia sequencial juntamente com o INDAR. Os sobreviventes globais para T4N0-1 a 2 e 5 anos foram 55 e 25% respectivamente, enquanto os sobreviventes correspondentes para IIIA-N2 foram 53 e 24% respectivamente. O efeito secundário mais grave observado foi esofagite de grau 3 em sete pacientes, mas todos eles foram resolvidos com tratamento conservador.

Estes resultados indicam que a radioterapia isotóxica com prescrições de dose individualizadas poderia melhorar ainda mais os resultados destes tumores inoperantes localmente avançados e alcançar a sobrevivência a longo prazo com baixa morbilidade. Um aumento adicional da dose com um melhor planeamento e fornecimento de radioterapia, novos medicamentos de quimioterapia ou agentes biologicamente visados ou mesmo uma combinação com cirurgia poderiam certamente ser explorados em futuros ensaios de radioterapia isotóxica.

Terapia por feixe de partículas – terapia por prótons e feixes de carbono

O característico pico Bragg (baixa dose à entrada do feixe e queda rápida à dose máxima de deposição) proporciona uma vantagem dosimétrica única de prótons e feixes de carbono sobre os fótons [25]. Radiobiologicamente, apesar de se acreditar que os fotões são quase semelhantes aos prótons, as elevadas propriedades de transferência linear de energia dos iões de carbono conferem uma vantagem radiobiológica dos iões de carbono sobre os prótons e os fotões. Assim, teoricamente, as distribuições das doses de protões e de iões de carbono poderiam ser mais conformes aos volumes alvo com doses integrais menores em comparação com a radioterapia baseada em fótons.

Foram considerados seguros e eficazes vários estudos de fase I/II com feixes de partículas na fase I do NSCLC. Uma meta-análise realizada por Grutters et al. analisou a eficácia comparativa de protões, fotões e carbonos [26]. A sobrevivência global corrigida de 2 anos foi de 53% para radioterapia convencional por fotões, 70% para SBRT, 61% para prótons e 74% para carbono. Aos 5 anos, os sobreviventes globais da radioterapia convencional (20%) eram significativamente inferiores aos da SBRT (42%), proton (40%) e da terapia com iões de carbono (42%). Assim, parece que embora os resultados com as terapias com partículas sejam melhores do que o feixe de fotões convencional, ainda são comparáveis com os do SBRT. Acredita-se que a terapia com partículas poderia talvez ser mais benéfica na fase III do NSCLC, onde a sobrevivência global de 2 anos cai para uns meros 26-36% com quimioradioterapia convencional [26].

Um relatório recente de Chang et al. destacou a capacidade da terapia de protões com modulação de intensidade (IMPT) de ser viável juntamente com a gestão dos movimentos respiratórios baseados em TC 4D para NSCLC. Num estudo-piloto envolvendo 34 pacientes consecutivos, verificou-se que o IMPT com portões respiratórios produziu uma redução significativa em todos os parâmetros dosimétricos em consideração do que o IMRT padrão [27].

Com um surto de instalações de feixes de prótons, a introdução da terapia de feixe de prótons com modulação de intensidade (IMPT) e a orientação de volume de imagem a bordo, os resultados com a terapia de prótons poderiam melhorar, embora isto precise de ser confirmado através de ensaios aleatórios com SBRT.

Conclusões

O NSCLC continua a impor um desafio aos oncologistas de tratamento para integrar as melhores opções possíveis de uma combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Mesmo com os últimos desenvolvimentos em cada uma destas modalidades, tanto o controlo local como os sobreviventes em geral continuam a ser motivo de preocupação para os oncologistas de tratamento.

Os actuais desenvolvimentos tecnológicos em radioterapia, juntamente com a compreensão das implicações radiobiológicas dos vários esquemas de dose-fracções, permitiram certamente uma entrega mais segura e mais precisa da radioterapia. Isto abriu as várias opções como SBRT, radioterapia isotóxica, feixe de partículas, etc. como uma alternativa possível para um grupo seleccionado de pacientes. No entanto, a integração com outras modalidades como os agentes de quimioterapia e as terapias moleculares orientadas recentemente desenvolvidas necessita de mais investigação baseada tanto em provas como em medicina personalizada para produzir os resultados desejados.

Prof. Dr. med. Niloy Ranjan Datta
Dr. med. Silvia Gómez Ordóñez
Prof. Dr. med. Stephan Bodis

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