Na Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN) em Vancouver, foram apresentados os resultados do estudo EXIST-3, entre outros, que demonstraram a eficácia da everolimus para convulsões associadas à esclerose tuberosa de doenças hereditárias raras. Além disso, foram discutidos os efeitos neurológicos tardios de uma infecção pelo Ébola e a ligação entre a má qualidade do sono e o baixo volume cerebral.
A esclerose tuberosa autossómica herdada, raramente ocorrendo, pode ser associada, por um lado, à formação de tumores não malignos em órgãos como o cérebro, rim, coração, pulmões e pele e, por outro lado, à epilepsia (em quase 85% em algum momento do curso da doença), deficiências cognitivas, problemas comportamentais/psicológicos e autismo. A doença manifesta-se de forma muito diferente e os sintomas também podem demorar anos a desenvolver-se. Muitas vezes, a esclerose tuberosa é diagnosticada pela primeira vez quando ocorrem convulsões, lesões cutâneas ou distúrbios de desenvolvimento – o que é geralmente muito cedo, por vezes na infância. No total, estima-se que cerca de um milhão de pessoas sejam afectadas em todo o mundo. As directrizes de diagnóstico [1] recomendam que os médicos familiarizados com este quadro clínico se encarreguem dos pacientes e os monitorizem a intervalos regulares e ao longo da sua vida para o crescimento de tumores e novos sintomas. O maior (e também mais comum) problema neurológico associado a esta doença são as convulsões epilépticas. No entanto, mais de 60% dos doentes não conseguem um controlo adequado das convulsões com os medicamentos antiepilépticos disponíveis [2].
EXISTENTE-3: Centelha de esperança para as convulsões resistentes à terapia
Um ensaio da fase III chamado EXIST-3, apresentado no congresso, mostrou pela primeira vez o potencial promissor de administração adicional de everolimus em doentes com esclerose tuberosa e convulsões resistentes à terapia (isto é, ocorrendo apesar de pelo menos dois medicamentos anti-epilépticos). Não foi especificado nenhum tipo específico de apreensão para inclusão no estudo. Muitos pacientes tinham também tentado outras abordagens, tais como uma dieta ketogénica ou estimulação nervosa vaginal – mas sem sucesso. Em todas as armas de comparação, os participantes receberam de um a três medicamentos antiepilépticos para além do everolimus, que já estavam a tomar numa dose estável há pelo menos quatro semanas. Foi realizada uma fase de avaliação/base de dois meses antes da aleatorização. Everolimus foi então comparado contra placebo em três braços: Uma vez titulado a uma baixa concentração (3-7 ng/mL), uma vez a uma alta concentração (9-15 ng/mL). Um total de 366 pacientes com uma idade média de dez anos participaram.
Tanto nas concentrações baixas como nas altas (resultados sempre dados nesta ordem abaixo), everolimus foi significativamente superior ao placebo em termos de redução percentual de apreensões desde a linha de base, ou seja, no parâmetro primário: 29,3/39%/39,6% vs. 14,9% (p=0,003 e p<0,001).
Uma resposta (≥50% de redução na frequência de apreensão), também o ponto final primário, foi alcançada em 28%/40% vs. 15,1%. As diferenças foram significativas em cada caso (p=0,008 e p<0,001).
Os eventos adversos mais comuns em everolimus (vs. placebo) incluíram estomatite (28,2/30%/30,8% vs. 3,4%), ulceração da boca (23,9/21%/21,5% vs. 4,2%), diarreia (17%/21,5% vs. 5,0%), afta (4,3/14%/14,6% vs. 1,7%), febre (19,7/13%/13,8% vs. 5,0%), tosse (11,1/10%/10,0% vs. 3,4%) e erupção cutânea (6,0/10%/10,0% vs. 2,5%). Os acontecimentos adversos graves ocorreram em 13,7/13%/13,8% vs. 2,5%.
Os resultados foram recebidos de forma muito positiva no congresso. Pela primeira vez, existem dados fiáveis de um estudo clínico para doentes com convulsões resistentes à terapia em ligação com esclerose tuberosa e, portanto, um vislumbre válido de esperança. Até agora, as crises foram sempre suprimidas e os mecanismos subjacentes à epilepsia não foram tratados. Com a everolimus, isto pode agora mudar, pelo que é potencialmente uma terapia modificadora da doença. Talvez seja por isso que será utilizada no futuro para outras formas de epilepsia que possam estar associadas ao caminho do mTOR.
Globalmente, as taxas de desistência com everolimus foram relativamente baixas em comparação com outros ensaios com medicamentos antiepilépticos, disseram os autores (7/8 vs. 5 pessoas), indicando efeitos secundários controláveis. Estes estavam também dentro do intervalo esperado – afinal, o medicamento não é novo, mas foi testado e pesquisado durante muito tempo (em outras indicações também para esclerose tuberosa). Foi observada uma relação dose-resposta: Se forem toleradas, as doses mais elevadas são também correspondentemente mais eficazes. A extensão não cega do julgamento mostrará se os benefícios podem ser sustentados. Em geral, ainda não é claro se o uso da droga ao longo da vida é uma opção. É agora necessário esperar e ver como a terapia se desenvolve ao longo do tempo, disseram os apresentadores.
Everolimus é actualmente a única opção não cirúrgica indicada em certos pacientes com esclerose tuberosa e tumores não malignos do rim e do cérebro.
Qual é o mecanismo de acção?
Everolimus é um inibidor da proteína mTOR, que regula numerosas funções celulares. A esclerose tuberosa, por sua vez, é desencadeada por mutações nos genes TSC1 ou 2 e consecutivamente por sobre-ativação da via de sinalização mTOR, o que por sua vez pode levar ao crescimento e proliferação celular, malformações corticais, funções de rede alteradas, hiperexcitabilidade neuronal e plasticidade sináptica prejudicada. Pensa-se que a hiperactividade da via mTOR desempenha um papel na epileptogénese [3].
Efeitos neurológicos tardios do Ébola
Um pequeno estudo dos EUA foi dedicado a um tema completamente diferente. Não foi há muito tempo que o Ébola estava na boca de todos. Entretanto, as coisas acalmaram em torno da perigosa doença viral, e a epidemia na África Ocidental é considerada em grande parte contida. No congresso, um estudo de 87 sobreviventes do Ébola com uma idade média de 35 anos da Libéria teve uma grande resposta, pois tratou das complicações neurológicas insuficientemente pesquisadas desta infecção. Uma equipa de neurologistas examinou e entrevistou as pessoas afectadas seis meses após a doença activa, utilizando uma avaliação normalizada das deficiências neurológicas experimentadas durante este período.
Quatro pessoas tiveram de ser excluídas porque já tinham sofrido traumatismo craniano com perda de consciência antes da infecção – o mesmo se aplicava a uma pessoa com esquizofrenia. 69,5% tinham sido tratados numa Unidade de Tratamento do Ébola (UTE) durante pelo menos 14 dias, metade dos participantes eram do sexo feminino. Na área dos sintomas neurológicos de início de vida durante ou após o tratamento, os pacientes mais frequentemente recordam dores de cabeça, baixo humor, fadiga, mialgia e perda de memória. Foram encontradas manifestações graves em metade dos doentes, incluindo alucinações, meningite e coma. Os restantes relataram manifestações moderadas. Fadiga, dor de cabeça, baixo humor, perda de memória e mialgia foram também mencionados como os sintomas persistentes mais comuns. Em alguns casos, estes sintomas impediram o regresso ao trabalho original. Dois pacientes eram actualmente suicidas e um tinha alucinações. O exame neurológico clínico revelou, entre outras coisas, sacadas e anormalidades do movimento ocular (quase dois terços dos sujeitos), bem como tremores, reflexos perturbados e função sensorial (um terço). Quase todos tinham deficiências neurológicas de acordo com a Escala de Rankin Modificada. Os doentes só tinham desenvolvido estes problemas com a infecção e os investigadores ficaram surpreendidos que tantas das complicações ainda estivessem presentes após a doença propriamente dita.
A doença do vírus Ebola pode parecer estar associada a perturbações nas estruturas subcorticais, vias cerebelares e nervos periféricos sensoriais, concluíram os líderes do estudo. Tais anomalias foram encontradas em quase todos os sobreviventes. Os resultados devem ser entendidos como preliminares. Os contactos não infectados das pessoas afectadas devem agora também ser incluídos no estudo como controlos. Especialmente a inclusão de controlos da África Ocidental é de grande importância, uma vez que existem muitas áreas com problemas de saúde nesta área e, portanto, numerosas outras causas possíveis de distúrbios neurológicos. É necessário determinar quais destes resultados são realmente específicos de Ebola-. Uma ligação é certamente concebível: o Ébola desencadeia uma verdadeira tempestade de citocinas que pode levar a uma inflamação no cérebro. Sabe-se que o vírus Ebola também está presente no sistema nervoso central.
Evidentemente, a declaração é limitada pelo facto de que as pessoas afectadas só tinham sido examinadas num determinado momento. Assim, se os sintomas ainda se resolvem ou persistem, não é claro. Existem ainda muitos pontos em aberto relativamente aos factores de risco: É, por exemplo, um tratamento o mais precoce possível ou a gravidade da doença resp. a carga viral de importância? Todas estas questões devem agora ser respondidas pelo chamado estudo Prevail III, que visa acompanhar um total de cerca de 7500 pessoas durante cinco anos (1500 sobreviventes e 6000 controlos). Os resultados apresentados fazem parte deste projecto mais vasto.
Dormir e massa encefálica – existe uma ligação?
Numa grande coorte etnicamente mista de 501 participantes (71% mulheres, >65 anos de idade, média de 11 anos de educação), os investigadores utilizaram a imagiologia para investigar a relação entre volume cerebral reduzido e sono adequado. Sinais de sono disfuncional eram agitação, ronco, falta de ar, dores de cabeça à noite, duração do sono demasiado longa, e sonolência diurna. O inquérito foi conduzido por auto-relatório. O volume cerebral foi medido por ressonância magnética ponderada em T. As correlações seguintes foram significativas:
- A redução do volume entorhinal esquerdo foi associada a uma maior duração do sono
- volume cortical reduzido e volume de matéria cinzenta reduzido foram associados ao aumento da sonolência diurna. Esta associação tornou-se mais forte depois de excluir os 62 pacientes com demência.
Em princípio, esta percepção não é nova. Estudos anteriores já tinham encontrado uma ligação entre a má qualidade do sono e um volume cerebral menor, mas principalmente para o lóbulo frontal. Pela primeira vez, uma associação com o córtex entorhinal, uma área que desempenha um papel central na doença de Alzheimer, foi agora encontrada numa amostra maior. Então, a má qualidade do sono é possivelmente um factor de risco para a doença de Alzheimer? A redução da matéria cinzenta é susceptível de ser menos relevante neste contexto, uma vez que é mais inespecífica e parcialmente associada ao envelhecimento normal.
Tanto a duração do sono mais longa como a sonolência diurna são também possíveis sinais de apneia do sono – que por sua vez está associada a um declínio cognitivo mais precoce [4].
No entanto, todas estas teses não respondem à questão de causa e efeito. Será que o sono deficiente precede a atrofia cerebral ou é antes a consequência dela? É necessária mais investigação para responder a esta pergunta.
Fonte: Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN) 2016, 15-21 de Abril de 2016, Vancouver
Literatura:
- Northrup, H, et al: Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Neurologia Pediátrica 2013; 49: 243-254.
- Chu-Shore CJ, et al: A história natural da epilepsia no complexo da esclerose tuberosa. Epilepsia 2010; 51(7): 1236-1241.
- Ostendorf A, Wong M: inibição de mTOR na epilepsia: raciocínio e perspectivas clínicas. CNS Drugs 2015: 29(2): 91-99.
- Osorio R, et al: A respiração perturbada pelo sono avança o declínio cognitivo dos idosos. Neurologia 2015; 84(19): 1964-1971.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2016; 14(4): 37-39
