De inibidores PARP, novos ingredientes activos e sexualidade

O tratamento do cancro dos ovários está em constante estado de mudança com o desenvolvimento contínuo de novos medicamentos como os inibidores de PARP. Com a crescente experiência na utilização destas substâncias, surgem questões de grande actualidade, tais como as relativas a possíveis terapias de combinação e acompanhamento. Há também muita investigação em curso sobre o método cirúrgico óptimo para tumores ovarianos, as suas indicações e efeitos.

Os primeiros dados a longo prazo sobre a terapia inibidora PARP, que foram apresentados no Congresso da ESMO 2020, pintam um quadro muito promissor. Assim, no cancro ovariano sensível à platina, após 2 anos de terapia de manutenção com olaparibe na primeira linha, a sobrevivência mediana sem progressão permanece elevada mesmo após 5 anos. Nos dados mais recentes do ensaio SOLO1, isto foi 56 meses para pacientes com mutações BRCA que receberam tratamento PARPi, em comparação com um magro 13,9 meses no grupo placebo [1]. Embora a análise dos efeitos secundários tenha mostrado um aumento da anemia e náuseas, o receio original de que síndromes mielodisplásicas ou leucemia mielóide aguda pudessem ocorrer não se concretizou. Com o ajuste da dosagem, as reacções adversas dos medicamentos eram, de um modo geral, bem geríveis. Os dados iniciais a longo prazo sugerem assim uma terapia de manutenção com um inibidor PARP para pacientes com cancro de ovário seroso de alta qualidade e a mutação BRCA ½ no tratamento de primeira linha.

Em estudos que também incluíram pacientes sem uma mutação BRCA, foi também demonstrada uma vantagem de sobrevivência – embora menor – com a terapia PARPi[2–4]. Aqui, a deficiência de recombinação homóloga (HRD) parece ser O estatuto parece ser um factor decisivo para o sucesso do tratamento [3], mas mesmo sem o estatuto positivo de DRH, a terapia de manutenção niraparib mostrou um PFS mais longo [4].

O preço do sucesso

O sucesso retumbante dos inibidores PARP no tratamento do cancro primário dos ovários sensíveis à platina é um pouco ensombrado pelo efeito prejudicial das linhas de terapia subsequentes. Por exemplo, a utilização de PARPi tem demonstrado alterar a sensibilidade à platina e reduzir a resposta à quimioterapia repetida à base de platina [5,6]. Com uma melhor sobrevivência global comprovada, isto não deve levar a uma redução no uso de inibidores PARP, mas levanta a questão de uma terapia de seguimento óptima.

Embora ainda haja certamente muita necessidade de investigação aqui, o novo agente mirvetuximab soravtansine (MIRV) poderia ser uma abordagem promissora [7]. Este conjugado de anti-corpos (ADC) consiste num receptor de folato α (FRα) – anticorpo de ligação e maytansinoide DM4, uma substância com um efeito sobre a tubulina. FRα é expresso por muitas células tumorais, incluindo carcinoma ovariano, carcinoma endometrial e NSCLC. Um ensaio de fase II de braço único demonstrou a eficácia do MIRV em combinação com carboplatina e bevacizumab em FRα positivo, recidivas de cancro dos ovários sensíveis à platina [7]. A fim de testar ainda mais a utilização da nova substância, os 2 ensaios clínicos MIRASOL e MIROVA estão actualmente em curso.

E o que fazer no cancro ovariano resistente à platina?

Uma vez que os inibidores PARP por si só não são adequados para a terapia de manutenção na resistência da platina, a procura de alternativas para os pacientes afectados está em pleno andamento. No congresso da OMPE deste ano, foram apresentados os resultados de um ensaio de fase II que investigou a combinação de olaparibe e doxorubicina peguilada lipossomal em cancro dos ovários resistente à platina [8]. A conhecida potencialização dos efeitos secundários também foi observada neste estudo. No entanto, após um ajustamento adequado da dose, foram demonstradas taxas de remissão de cerca de 30% e resultados no que diz respeito à PFS e à sobrevivência global, que falam a favor de uma investigação mais aprofundada da combinação de PARPi e quimioterapia.

Notícias do lado cirúrgico

Os investigadores também não estavam inactivos em 2020 no que diz respeito às indicações cirúrgicas e consequências para os tumores ovarianos. Novos dados apoiam claramente a cirurgia citoreducativa secundária em doentes com recidiva de cancro dos ovários sensível à platina [9]. No ensaio DESKTOP III, esta medida prolongou o PFS por 5,6 meses e a sobrevivência global por até 7,7 meses em comparação com a quimioterapia apenas. No entanto, esta melhoria impressionante limitou-se ao subgrupo em que a remoção completa do tumor foi alcançada. O PFS com ressecção incompleta era comparável ao da quimioterapia apenas, pelo que a remoção incompleta do tumor não piorou o prognóstico. O resultado final é que, de acordo com estas novas descobertas, a cirurgia recorrente deve ser oferecida para o cancro dos ovários sensível à platina e uma pontuação AGO positiva.

Dados sobre qualidade de vida e sexualidade após diferentes procedimentos cirúrgicos foram também apresentados no congresso da OMPE deste ano e são altamente relevantes para os doentes e a sua educação [10]. Foram examinadas as cirurgias para tumores de células germinativas e de estroma do ovário, que afectam predominantemente mulheres jovens. Globalmente, a proporção de pacientes sexualmente activos foi relativamente baixa, com 54%. Foi notável que a actividade sexual foi significativamente mais elevada após a cirurgia de conservação da fertilização, embora não se tenham registado diferenças na área da satisfação sexual no colectivo sexualmente activo. Se as mulheres que valorizam mais a sua sexualidade são mais propensas a optar pela cirurgia de preservação da fertilização ou se o procedimento cirúrgico influencia a actividade sexual não pode ser distinguido com base nos dados disponíveis. No entanto, estes resultados lançam luz sobre um aspecto muitas vezes negligenciado na escolha da terapia.

Fonte: ESMO 2020 Virtual

Literatura:

1. Banerjee S, et al: Olaparib de manutenção para doentes (pts) com cancro dos ovários recentemente diagnosticado, avançado (OC) e uma mutação BRCA (BRCAm): 5 anos (y) de seguimento (f/u) de SOLO1. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 551-589.
2. Mirza MR, et al: A vanguarda da terapia do cancro dos ovários: actualização sobre os inibidores PARP. Ann Oncol. 2020; 31(9): 1148-1159.
3. Ray-Coquard I, et al: Olaparib mais bevacizumab como manutenção de primeira linha no cancro dos ovários. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2416-2428.
4. González-Martín A, et al: Niraparib em Pacientes com Cancro do Ovário Avançado Recentemente Diagnosticado. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402.
5. Baert T, et al: Resposta esperada versus observada à quimioterapia à base de platina após tratamento com inibidores de polimerase de polimerase (ADP-ribose) para cancro dos ovários recidivado. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 551-589.
6. Frenel J, et al: Eficácia da quimioterapia subsequente para doentes com cancro epitelial de ovário (EOC) sensível à platina (BRCA1/2) progredindo em olaparib vs placebo: o ensaio SOLO2/ENGOT Ov-21. Ann Oncol. 2020; 31(suppl_4): 551-589.
7. O’Malley DM, et al: Mirvetuximab soravtansine (MIRV), um receptor de folato alfa (FRα)-conjugado anticorpo-droga (ADC), em combinação com carboplatina (CARBO) e bevacizumab (BEV): Resultados finais de um estudo em doentes (pts) com cancro de ovário sensível à platina recorrente. Anais de Oncologia 2020; 31(suppl_4): 551-589.
8. Perez-Fidalgo JA, et al: GEICO1601-ROLANDO: um ensaio clínico multicêntrico de fase II de braço único para avaliar a combinação de olaparibe e doxorubicina peguilada lipossomal para o cancro ovariano resistente à platina. OA da ciência do futuro. 2019; 5(2): FSO370-FSO.
9. Bois AD, et al: Estudo aleatório da fase III para avaliar o impacto da cirurgia secundária citoreducativa no cancro recorrente dos ovários: Análise final de AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. Journal of Clinical Oncology 2020; 38(15_suppl): 6000.
10. Hasenburg A, et al.: The effect of surgical techniques on sexuality and global quality of life (Qol) in women with ovarian germ cell (OGCT) and sex cord stromal tumours (SCST): An analysis of the AGO-CORSETT database. Annals of Oncology 2020; 31 (suppl_4): 551-589.

InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(5): 32-33