Após anos de ensaios mal sucedidos com anticorpos monoclonais dirigidos contra certas formas de beta-amilóide, um promissor candidato à terapia da demência de Alzheimer parece estar agora disponível pela primeira vez – pelo menos para as formas iniciais da doença. No Congresso da Academia Americana de Neurologia em Washington, os resultados do estudo PRIME foram novamente discutidos e repartidos pelo estatuto ApoE4 e fase da doença. No futuro, os testes cutâneos poderão estar disponíveis para diagnóstico.
Um estudo epidemiológico no início do congresso deu um quadro impressionante de quão significativas são as condições neurológicas para as estatísticas de doenças em todo o mundo. Utilizando dados de 1990 a 2013, os autores concluíram que o número de mortes atribuíveis a doenças neurológicas aumentou em 50% desde 1990. Em 2013, 6,4 milhões de mortes foram causadas por AVC e dois milhões de outras condições neurológicas – incluindo a demência (Alzheimer) como o representante mais dominante, que foi responsável por 85% das mortes. Medido em termos de anos de vida ajustados à incapacidade (DALY), que combina mortalidade e morbilidade num só número, as doenças neurológicas ainda representam 8% da carga global da doença. Os autores chegam assim a uma conclusão bastante pessimista: mesmo que o número de mortes por acidentes vasculares cerebrais deva diminuir – devido ao crescente envelhecimento da população, a mortalidade por doenças neurológicas continuará a aumentar drasticamente.
Por conseguinte, seria ainda mais importante ter à mão instrumentos que pudessem controlar eficazmente doenças tão temíveis como a demência de Alzheimer. É claro que isto ainda está muito longe. Actualmente, contudo, um novo agente modificador da doença para a demência de Alzheimer, o aducanumab (BIIB037), está a ser investigado num ensaio de fase Ib. Este é um anticorpo monoclonal humano que é selectivo para formas agregadas de peptídeo beta-amilóide. O estudo visa avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e dinâmica do composto em pacientes com demência de Alzheimer protromal ou ligeira.
Foi apresentada uma análise intercalar no congresso. Os resultados foram avaliados separadamente de acordo com a fase da doença e o estatuto ApoE4. O ApoE4 é um alelo que as pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer têm mais probabilidades de ter do que aquelas que não têm a doença. É assim um gene de factor de risco que aumenta a probabilidade de desenvolver a demência de Alzheimer – mas a patofisiologia exacta não é (ainda) conhecida.
PRIME: Estrutura
O ensaio aleatório controlado mulicêntrico é chamado PRIME. Os pacientes que participaram no estudo tinham entre 50 e 90 anos de idade, tinham um PET florbetapir (18F-AV-45) positivo para amilóide, e preenchiam os critérios clínicos para a doença de Alzheimer pródromo ou ligeira. Ao detectarem os amilóides, quiseram certificar-se de que não eram incluídos pacientes que não fossem adequados para o estudo. De acordo com estimativas, em alguns estudos anteriores com anticorpos monoclonais, até 30% dos doentes tinham uma carga amilóide demasiado baixa para poderem derivar quaisquer efeitos significativos.
Os participantes receberam aducanumab (intravenoso) ou placebo uma vez por mês durante um total de 52 semanas durante a fase duplo-cego, controlada por placebo. Os resultados provisórios apresentados referem-se a dados da semana 26. Os pacientes estudados já tinham sido submetidos aos controlos que tiveram lugar nessa altura. O desenho incluiu sete braços de tratamento com aumentos de dose graduados e foi estratificado pelo estatuto ApoE4 (portador/não portador).
Efeitos secundários dependendo do estado do gene e da dose
A demência por Alzheimer em 59% dos 165 participantes avaliáveis foi classificada como leve, e 41% encontravam-se na fase prodrómica. 65% transportou o alelo ApoE4, 35% não o transportou. Os eventos adversos mais comuns relacionados com a segurança, baseados no exame de ressonância magnética, foram as anomalias de imagem relacionadas com amilóide (ARIA) tais como edema ARIA, microhaemorragia ou hemocromatose. O estudo mostrou que estes efeitos secundários dependiam tanto da dose de aducanumab utilizada como do estatuto de ApoE4. Primeiro os resultados para as transportadoras ApoE4:
Grupo 1: 40 pessoas receberam placebo. 8% deles sofreram uma ARIA.
Grupo 2: 31 pessoas receberam 1 mg/kg de aducanumab. 11% deles sofreram uma ARIA.
Grupo 3: 33 pessoas receberam 3 mg/kg de aducanumab. 14% deles sofreram uma ARIA.
Grupo 4: 30 pessoas receberam 6 mg/kg de aducanumab. 43% deles sofreram uma ARIA.
Grupo 5: 32 pessoas receberam 10 mg/kg de aducanumab. 65% deles sofreram uma ARIA.
Assim como a dose aumenta, também aumentam os efeitos secundários. Em sujeitos com AD mas sem o alelo ApoE4, a ARIA análoga ao aumento da dose ocorreu em 8%, 18%, 11% e 17% dos doentes. Para o placebo, a taxa era de 0%. Os portadores do ApoE4 são assim mais afectados pelos efeitos secundários do que os doentes sem este alelo. Globalmente, a taxa de ARIA é relativamente elevada – um problema relevante que ainda tem de ser resolvido. Uma coisa é clara: não se deve aumentar demasiado a dose.
Outro achado do estudo: A redução temporal e terapêutica das placas beta-amilóides no cérebro (reconhecível pela redução SUVR, “rácio do valor de absorção normalizado”) foi comparativamente forte nas doses testadas em ambos os grupos de estado genético. Também não houve diferenças entre os pacientes com demência de Alzheimer protérmica ou ligeira.
Os resultados do estudo PRIME já tinham atraído muita atenção na conferência internacional sobre Alzheimer e Parkinson em Nice, no final de Março de 2015. Foi demonstrado que o aducanumabe causou alterações significativas no SUVR em seis regiões do cérebro após 26 semanas a partir da dose de 3 mg/kg e que as reduções continuaram a aumentar até à semana 52. Todos eles eram dependentes da dose. Houve também melhorias significativas nas classificações do Estado Mini-Mental e Demência Clínica em comparação com o placebo (a dose mais elevada foi mais eficaz em cada caso). No entanto, vários peritos no congresso salientaram que a euforia seria prematura e que se teria de esperar por outras fases em qualquer caso, uma vez que muitas substâncias activas desiludem muitas vezes mais tarde após os bons resultados iniciais.
Testes cutâneos para melhorar o diagnóstico de Alzheimer?
Também interessante foi a apresentação de um novo método de diagnóstico de Alzheimer: investigadores do México conseguiram mostrar que as amostras de biopsias de pele de indivíduos com demência de Alzheimer têm níveis significativamente mais elevados de proteína tau (p-Tau) do que as biopsias de pele de indivíduos saudáveis ou com demência não degenerativa. A hipótese inicial era que o cérebro e a pele têm a mesma origem embrionária e que os depósitos anormais de proteínas devem, portanto, ser encontrados em ambos os órgãos. A hipótese foi provada com amostras de biopsia retroauricular da pele de um total de 65 pessoas: 20 com demência de Alzheimer, 16 com doença de Parkinson, 17 com demência não neurodegenerativa e 12 indivíduos saudáveis, de controlo compatível).
No futuro, o teste imuno-histoquímico poderia ser utilizado como um instrumento de diagnóstico complementar. Fornecido rotineiramente por laboratórios padrão, isto facilitaria o diagnóstico diferencial. Seria um avanço considerável ser capaz de detectar os tau fibrils agregados característicos da doença de Alzheimer não só post mortem no tecido cerebral, mas também na pele de pacientes vivos. Agora o objectivo é testar o teste em grupos maiores de pessoas.
Fonte: Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia, 18-25 de Abril de 2015, Washington, EUA
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2015; 13(3): 22-24.
