Não existem parâmetros químicos laboratoriais validados, suficientemente sensíveis e específicos para o diagnóstico de miocardite ou pericardite. Na suspeita clínica de miocardite, as troponinas cardíacas elevadas têm um valor preditivo positivo em relação à detecção de biopsias. As sorologias não têm qualquer valor no diagnóstico diferencial de doenças cardíacas inflamatórias na maioria dos casos. A busca do VIH, hepatite C, tuberculose, doença de Chagas e Borelia ainda pode ser útil dependendo da constelação de risco. A biopsia endomiocárdica é recomendada em doentes com insuficiência cardíaca fulminante e equívoca ou em doentes com insuficiência cardíaca progressiva não isquémica, apesar da terapia compatível com as directrizes.
As doenças inflamatórias do coração no sentido mais restrito são a miocardite e a pericardite. A miocardite é considerada uma doença bastante rara, mas a sua frequência é muito provavelmente subestimada. A pericardite, por outro lado, é diagnosticada com bastante frequência. As formas transitórias são possíveis e são definidas em conformidade como miopericardite (pericardite com inflamação miocárdica acompanhante) e perimiardite (miocardite com inflamação pericárdica acompanhante) [1]. A apresentação clínica é variável, variando de sintomas gerais não específicos a arritmias, dores no peito e insuficiência cardíaca. Para além dos conhecimentos de epidemiologia e expressão clínica, as possibilidades e limites do diagnóstico laboratorial devem ser conhecidos para um diagnóstico racional, rentável e baseado em provas.
Epidemiologia da pericardite e da miocardite
A epidemiologia das doenças inflamatórias do coração é difícil de apreender. Por um lado, não existe consenso internacional oficial sobre critérios de diagnóstico e, por outro lado, a clínica é extraordinariamente variável, pelo que a incidência real é muito provavelmente subestimada. As provas indirectas para cursos subclínicos são fornecidas, por exemplo, por estudos prospectivos que documentaram um aumento assintomático das enzimas cardíacas após a vacinação contra a varíola em até 3% dos sujeitos [2]. A pericardite é uma doença relevante para a vida quotidiana, com uma prevalência estimada em 2,7 casos por 100.000 habitantes e uma percentagem de cerca de 5% dos doentes que visitam um serviço de urgência com dores no peito [3,4]. A miocardite é muito menos comum, com uma incidência estimada de 0,1-1% na população em geral. Contudo, os dados estatísticos são difíceis de avaliar devido a critérios de diagnóstico variáveis e à abordagem retrospectiva dos estudos [5,6]. Na Suíça, foi registada uma média de 289 casos de miocardite hospitalar e 933 casos de pericardite hospitalar por ano na última década (Serviço Federal de Estatística Suíço, casos de internamento por miocardite 2003-2013).
Causas de doenças inflamatórias do coração
A lista de causas potenciais de doenças inflamatórias do coração é longa [7–26]. Basicamente, podem distinguir-se as causas infecciosas, tóxicas, alérgicas, imunológicas e outras (Fig. 1) . Não é raro ocorrer mio e pericardite no contexto de colagenoses ou doenças sistémicas autoiumunes, tais como doença celíaca, esclerose sistémica ou lúpus eritematoso [7,8]. Uma descoberta central é que a miocardite e a pericardite têm aetiologias muito semelhantes, respectivamente. podem representar variantes fisiopatológicas e fenotípicas da mesma causa. A pericardite permanece idiopática em dois terços dos casos. No entanto, se estes casos fossem constantemente esclarecidos, possivelmente até à biopsia pericárdica, poderia ser encontrada uma causa viral em muitos casos [9,10].
Os vírus são considerados a causa específica mais comum nos países industrializados. Curiosamente, na miocardite existe uma elevada variação geográfica na distribuição da frequência dos vírus causadores. Na Alemanha, por exemplo, o parvovírus B19 foi identificado com mais frequência (19-37%) em biópsias endomiocárdicas (EMB) de doentes com miocardite utilizando a reacção em cadeia da polimerase (PCR) [11–18]. Na América do Norte, por outro lado, foram encontrados mais frequentemente adenovírus e enterovírus (em 20% dos 624 doentes com miocardite confirmada por biopsia) [19]. Finalmente, no Japão, a hepatite C é frequentemente identificada na EMB [20,21].
A infecção pelo VIH resulta tipicamente numa resposta inflamatória cardíaca. As efusões pericárdicas – geralmente pequenas – encontram-se em praticamente todos os doentes com VIH como uma expressão de pericardite subclínica. As análises post mortem mostraram sinais histológicos de miocardite em 67% dos doentes com VIH. A incidência anual de cardiomiopatia dilatada (DKM) em doentes não tratados com antirretrovirais é de 1,6%. O DKM em doentes com VIH tem um mau prognóstico [24–26].
Numerosos medicamentos são considerados potenciais desencadeadores de miocardite alérgica. Estes incluem antidepressivos tricíclicos, antibióticos e antipsicóticos [22,23]. Contudo, faltam grandes estudos prospectivos para avaliar a incidência real e a causalidade. Vale a pena mencionar uma incidência retrospectiva suspeita de miocardite de aproximadamente 1% em doentes que recebem terapia com clozapina [23].
Clínica e curso de pericardite
Classicamente, a pericardite é precedida por sintomas gastrointestinais ou semelhantes aos da gripe respiratória não específicos. Após um período de latência de uma a três semanas, ocorre tipicamente uma dor torácica dependente da posição, sendo a radiação na margem do trapézio quase patognomónica. Os sintomas são mais pronunciados quando deitados e são frequentemente acompanhados por sintomas gerais graves e frequentemente também por temperaturas subfebril. A extensão da inflamação, a relevância do derrame pericárdico que a acompanha e a ocorrência frequente de disritmias sobretudo supraventriculares completam o quadro de sintomas. Diagnóstico diferencial: uma síndrome coronária aguda deve ser excluída, em caso de dúvida também invasiva [27]. Muitas vezes não há pericardite isolada, mas uma inflamação concomitante mais ou menos pronunciada do miocárdio, no sentido de miopericardite. Numa análise retrospectiva de dados de 54 pacientes com miopericardite, 70% queixaram-se de dor retroesternal e 35% de dispneia à entrada. Até 30% dos doentes mostraram sinais de insuficiência cardíaca e 57% relataram infecções de gripe anteriores. O prognóstico a longo prazo da pericardite é bom. No entanto, a doença recai em até 30% [28]. A pericardite constrictiva ocorre em <2% e não é comum mesmo em cursos periódicos [29,30].
Clínica e curso de miocardite
A miocardite diagnosticada tem um prognóstico grave, com uma mortalidade estimada em 1 ano de 15-20% e uma taxa de mortalidade de 4 anos superior a 50% [31–35]. Os doentes com a forma rara de miocardite de células gigantes têm uma taxa de mortalidade de 5 anos particularmente elevada, superior a 80% [36]. Liebermann et al. distinguir pacientes com fulminante, ou seja, miocardite rapidamente progressiva durante duas semanas e insuficiência cardíaca rápida, mas paradoxalmente bom prognóstico a longo prazo (93% de sobrevivência sem transplantação após cinco anos), de pacientes com miocardite aguda, lentamente progressiva com um pior prognóstico a longo prazo [31,37]. O bom prognóstico a longo prazo da miocardite fulminante justifica uma gestão médica agressiva e intensiva, incluindo a utilização de dispositivos de assistência. Globalmente, a taxa de recuperação espontânea da miocardite clinicamente sintomática sob terapia medicamentosa para insuficiência cardíaca e repouso físico é estimada em mais de 50% [38,39].
Os dados epidemiológicos e experimentais apoiam uma ligação entre miocardite e cardiomiopatia dilatada (DKM). Isto é apoiado, entre outras coisas, pela detecção de células inflamatórias específicas, tais como células T ou macrófagos e pela expressão aumentada de marcadores inflamatórios e moléculas de adesão no EMB de alguns pacientes com DKM [40]. Estudos prospectivos a longo prazo em doentes com miocardite histologicamente confirmada estimam a proporção daqueles que desenvolvem DKM até 52%, dependendo dos critérios de diagnóstico e selecção de doentes [38]. Finalmente, a miocardite também desempenha um papel na morte cardíaca súbita. Os critérios da miocardite histológica são preenchidos em 8,6-12% dos corações auto-examinados de doentes com morte súbita cardíaca [41,42]. As reacções inflamatórias perimortem devem ser diferenciadas da miocardite propriamente dita.
Importância geral do diagnóstico laboratorial em doenças cardíacas inflamatórias
O diagnóstico de miocardite ou pericardite é feito clinicamente, excluindo outros diagnósticos diferenciais, geralmente frequentes, e utilizando técnicas de imagem mais ou menos específicas. Neste último, a ressonância magnética cardíaca fornece actualmente a informação mais completa. No entanto, o padrão de ouro para o diagnóstico da miocardite é a EMB. As análises químicas laboratoriais fornecem informações importantes sobre etiologia, diagnóstico diferencial e prognóstico. (Tab. 1). No entanto, não existem marcadores de diagnóstico específicos para a miocardite ou pericardite. As análises laboratoriais disponíveis devem ser utilizadas selectivamente no contexto clínico, tendo em conta a probabilidade de pré-teste, que é aumentada por considerações clínicas, epidemiológicas e de exclusão de doenças cardíacas comuns.
Em doentes com pericardite, parâmetros inflamatórios como os leucócitos e a proteína C-reactiva (PCR) são normalmente elevados. No entanto, isto não se aplica à miocardite. Aqui, os valores normais não excluem de forma alguma a inflamação miopericárdica [43–45]. As enzimas cardíacas que podem ser determinadas no soro são troponinas cardíacas e creatinina kinases (CK). Estes últimos não têm lugar no diagnóstico de doenças cardíacas inflamatórias, devido à sua baixa sensibilidade e especificidade [43,46,47]. Em contraste, as troponinas cardíacas são muito frequentemente elevadas inicialmente (30-80%) tanto na miocardite como na pericardite. Em doentes com suspeita de miocardite, os níveis elevados de troponina aumentam a probabilidade de confirmação da biópsia antes do teste. Por outro lado, o valor preditivo negativo da troponina T cardíaca (cTnT) de menos de 60% não é útil para excluir a miocardite [43,46,48,49]. Curiosamente, os doentes com miocardite comprovada por biopsia mas troponina negativa têm uma duração dos sintomas significativamente mais longa até ao diagnóstico do que os doentes com troponina elevada [46]. No entanto, os níveis de troponina que são elevados no diagnóstico não têm valor preditivo para um curso desfavorável ou recorrência [9,50–52]. Embora sejam específicas para órgãos, as troponinas e os cursos de troponina são apenas moderadamente adequados para o diagnóstico diferencial de uma doença cardíaca definida.
Pericardite: significado clínico da química de laboratório
A pericardite é 85-90% idiopática nos países industrializados. As séries de casos mostram que a procura consistente de uma etiologia específica na pericardite inicialmente julgada idiopática não oferece vantagens prognósticas [53–55]. Assim, esclarecimentos etiológicos excessivos em doentes imunocompetentes fazem pouco sentido. Isto é especialmente verdadeiro para “reumatologia” e “reumatologia”. a procura de anticorpos antinucleares e factores reumatóides. Tais investigações só são apropriadas se houver mais provas clínicas ou anamnésticas de colagenose, vasculite ou outra doença auto-imune sistémica [53].
Em contraste, na África subsaariana e especialmente com a infecção simultânea pelo VIH, a tuberculose é responsável por 70-80% dos casos de pericardite. Esta circunstância deve ser tida em conta nos doentes com infecção pelo VIH, um historial de residência correspondente ou imunossupressão com um esclarecimento adequado. As culturas de sangue devem ser feitas em doentes com pericardite e septicemia [56]. Os indicadores de risco para um curso sério e uma etiologia não-idiopática são febre alta, sintomas subagudos prolongados, grandes derrames pericárdicos (>20 mm), tamponamento pericárdico e falta de resposta aos medicamentos anti-inflamatórios. Estes pacientes devem ser esclarecidos com mais pormenor [9]. A pericardiocentese com análise histoquímica e cultural é recomendada apenas em doentes com tamponamento, grandes derrames e uma constelação de risco para neoplasia ou tuberculose, no caso de investigações ainda não concluídas [57]. O único marcador prognóstico para pericardite recorrente é a persistência de níveis elevados de CRP sob terapia anti-inflamatória adequada [45]. Ainda não foi investigado se a terapia anti-inflamatória prolongada para CRP persistentemente elevado pode prevenir a recorrência a longo prazo.
Miocardite: significado clínico da química de laboratório
Num contexto clínico apropriado, valores elevados de troponina sugerem uma miocardite após a exclusão de outras etiologias (doença arterial coronária, taquiarritmias, risco hipertensivo, insuficiência cardíaca crónica) [50]. Foi recentemente demonstrado que níveis elevados de cTnT não só estão associados a uma maior probabilidade de miocardite comprovada por biopsia, como são significativamente mais elevados na miocardite aguda do que nas formas crónicas [50]. Os mais recentes parâmetros químicos de laboratório copeptin e “mid-regional pro-adrenomodullin”, que também foram investigados neste estudo, não mostraram qualquer benefício de diagnóstico ou prognóstico. Contudo, as concentrações sanguíneas de peptídeo natriurético cerebral (BNP) acima de 4245 pg/ml foram associadas a um aumento significativo da mortalidade no prazo de um ano [50].
As proteínas de superfície celular sFas e sFas ligand foram identificadas no final dos anos 90 como marcadores de apoptose na insuficiência cardíaca e na miocardite. A sua concentração sérica está correlacionada com o fenótipo sintomático ou estádio da NYHA da doença [58–60]. Um estudo japonês investigou o valor diagnóstico e prognóstico destes parâmetros séricos na miocardite. sFas e sFas ligand foram significativamente mais elevados em doentes com miocardite em comparação com voluntários saudáveis ou doentes com estado pós enfarte do miocárdio. O nível de concentrações séricas dos dois biomarcadores foi preditivo do resultado clínico (“fatal” versus “recuperação”) num estudo retrospectivo de doentes com miocardite fulminante [61]. A interleucina-10 e a interleucina-12 foram identificadas como outros marcadores de soro de prognóstico em vários pequenos estudos [62,63]. Contudo, não existem estudos prospectivos sobre o valor diagnóstico de sFas, sFas ligand, interleucina-10 e interleucina-12 na miocardite comprovada por EMB e uma análise custo-benefício estratificada destes marcadores de soro.
Os esclarecimentos serológicos sistemáticos e amplos, especialmente as serologias virais, não têm qualquer valor no diagnóstico da miocardite. Kandolf et al. mostrou uma sensibilidade e especificidade impressionantemente baixa das serologias virais em comparação com a identificação de vírus biológicos moleculares na biopsia cardíaca, num estudo prospectivo de 124 pacientes com suspeita de miocardite. Apenas em 9% dos doentes com detecção de vírus na biopsia cardíaca o vírus também pôde ser confirmado serologicamente [44]. As excepções são populações em risco com evidências anamnésticas ou clínicas de infecções virais ou bacterianas muito específicas. Estas incluem infecções com HIV ou hepatite B/C[24–26]. Com a crescente incidência da borreliose de Lyme com uma prevalência de cardite de 0,3-4%, a serologia da borrelia em áreas endémicas é útil [64]. Devido ao crescente comportamento migratório, a doença de Chagas, que é principalmente endémica na América do Sul e causada pelo parasita Trypanosomi cruzii, está também a ganhar importância. Estudos estimam que a prevalência actual na Europa é de 80.000-100.000 pessoas, o que representa cerca de 4% dos sul-americanos imigrantes [65,66]. A doença de Chagas leva a DKM [67] através de inflamação persistente do miocárdio. Em pessoas com insuficiência cardíaca e/ou arritmias recentes e correspondente história de migração ou viagem, a doença de Chagas deve ser procurada activamente através de esfregaço de sangue (microscopia) e serologia. Isto é tanto mais importante quanto o tratamento atempado limita a progressão das complicações cardíacas [68].
Valor da biópsia endomiocárdica na miocardite
A análise imunohistológica e biológica molecular da EMB tem consequências diagnósticas, prognósticas e terapêuticas. A indicação de um BEM baseia-se nas características do paciente, duração da terapia de insuficiência cardíaca, complicações e outros critérios das recomendações actualmente válidas de 2007 da Sociedade Europeia de Cardiologia ( ESC) (Tab. 2) [69]. O exame é considerado relativamente seguro com uma taxa de complicações de 6% (>3% arritmias transitórias e punções arteriais acidentais) com experiência adequada do intervencionista [70]. Embora a EMB seja o padrão de ouro para diagnóstico, a sua sensibilidade não é isenta de controvérsia. A sensibilidade limitada baseia-se, por um lado, no padrão de infiltração inflamatória frequentemente focal e no “erro de amostragem” associado. Por outro lado, os dados de estudos com animais sugerem que a composição dos infiltrados inflamatórios pode mudar rapidamente durante o curso da doença. Esta é também a razão pela qual os critérios históricos e puramente histológicos de Dallas de 1998 foram substituídos por critérios biológicos moleculares e imuno-histoquímicos com maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da miocardite [71–75].
As provas de biopsia da inflamação do miocárdio são consideradas como um preditor negativo de maior progressão e sobrevivência sem enxertos. No entanto, isto não se aplica à detecção biológica molecular de um agente patogénico viral cardiotropico, que é bem sucedido em cerca de 40% dos EMB [19,76]. A detecção imunohistológica de inflamação com detecção simultânea de vírus no EMB é provavelmente a base para uma potencial terapia antiviral no futuro. Se não houver provas de vírus, mas se a inflamação for confirmada, justifica-se uma tentativa de terapia imunossupressora. O significado prognóstico da persistência do vírus nos OEM obtidos em série ainda não pode ser avaliado de forma conclusiva [77,78]. Para além da detecção de inflamação imunohistológica e detecção de patogénios moleculares, a EMB também permite a identificação de subgrupos específicos de miocardite com implicações terapêuticas potencialmente específicas (sarcoidose, miocardite de células gigantes, miocardite na síndrome de hipersensibilidade) [10].
Anticorpos auto-imunes específicos do coração na miocardite
Os anticorpos auto-imunes específicos para cardíacos (AHA) podem ser determinados por imunofluorescência ou ELISA em até 60% dos doentes com miocardite clinicamente diagnosticada e em 35% dos doentes com miocardite confirmada por biopsia, ao passo que não são detectáveis em corações saudáveis. Consequentemente, é postulada uma génese auto-imune para um subgrupo de miocardite com detecção viral negativa e inflamação persistente na EMB e detecção de AHA no soro [79–81]. Por exemplo, um estudo prospectivo recentemente publicado por Caforio et al. com 174 doentes com miocardite biopticamente confirmada em 48% dos sujeitos a detecção de AHA com detecção simultânea de vírus bióptico negativo [39]. Curiosamente, os AHAs também podem ser detectados em alguns dos doentes com DKM e em parte também no soro dos seus parentes assintomáticos. Por um lado, estes dados apoiam o conceito de que a DKM é a consequência tardia da miocardite, por outro lado, defendem uma génese auto-imune potencialmente contributiva hereditária da DKM [82,83].
Conceitos terapêuticos
A terapia para a pericardite idiopática consiste principalmente em medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e colchicina [57]. Esta última reduz o risco de recorrência e acelera o processo de cura clínica [84]. Devido à maior probabilidade de recorrência com PRC persistentemente elevado, uma redução da dose de terapia anti-inflamatória só deve ser realizada sob controlo laboratorial [45].
Em doentes com uma suspeita de miocardite de alto grau, é indispensável a clarificação dos pacientes internados, uma vez que o curso a curto prazo não pode ser previsto e podem surgir consequências terapêuticas importantes a curto prazo durante o trabalho de diagnóstico [85]. Os doentes hemodinamicamente instáveis necessitam de apoio circulatório agressivo numa fase precoce, uma vez que após a sobrevivência da fase fulminante o prognóstico a longo prazo é favorável [31]. Para além da proibição do desporto, todos os pacientes com miocardite e função ventricular esquerda debilitada qualificam-se para a terapia medicamentosa para insuficiência cardíaca, de acordo com o regime habitual [86]. Os AINE e a colchicina não têm valor terapêutico na miocardite [10]. Como nenhum estudo multicêntrico maior investigou terapias imunomoduladoras, imunossupressoras ou antivirais em subgrupos específicos de miocardite, as recomendações correspondentes baseiam-se em estudos com um pequeno número de doentes e um consenso de especialistas [10]. A lógica é que um diagnóstico diferenciado, estruturado e racional permite a classificação da miocardite em diferentes subgrupos com as correspondentes opções terapêuticas (Fig. 2).
Para pacientes com VIH, Chagas, borreliose ou tuberculose, o foco é a terapia destas doenças. Se for detectada inflamação com detecção simultânea de vírus no EMB, as opções de terapia antiviral dependem do tipo de vírus. Na ausência de detecção viral, a terapia imunossupressora é basicamente uma opção; o efeito potencialmente benéfico na miocardite viral negativa biopticamente confirmada já foi demonstrado, pelo menos no que diz respeito aos parâmetros funcionais registados ecocardiograficamente [87]. Para o futuro, esperamos ensaios internacionais, multicêntricos, prospectivos e controlados aleatorizados com grande número de doentes.
Bibliografia da editora
CARDIOVASC 2015; 14(4): 22-29
