Doenças inflamatórias imuno-mediáticas do SNC

Nas últimas décadas, tem havido um aumento na incidência de doenças auto-imunes em geral. O presente artigo resume brevemente as inovações mais importantes sobre a etiopatogenia, diagnóstico e terapia dos três padrões de doenças neuroimunológicas acima mencionados.

Nas últimas décadas, tem havido um aumento na incidência de doenças auto-imunes em geral por razões que ainda não são totalmente compreendidas. Os factores ambientais que têm sido discutidos como possivelmente relevantes do ponto de vista etiológico e potencialmente modificáveis incluem mudanças nos hábitos alimentares, obesidade, tabagismo e deficiência de vitamina D. Uma das doenças inflamatórias crónicas auto-imunes crónicas mais comuns do sistema nervoso central é a esclerose múltipla (EM), para a qual também foi descrito um aumento constante da incidência e prevalência, incluindo em países onde esta doença era anteriormente muito rara (por exemplo, o Japão). Paralelamente, outras doenças auto-imunes distintas do SNC, tais como a neuromielite do espectro óptico (NMOSD) ou a encefalomielite associada ao MOG-AK (MOG-EM), foram distinguidas da categoria de diagnóstico “esclerose múltipla” – entre outras coisas devido a novos desenvolvimentos no diagnóstico de auto-anticorpos – para a qual um diagnóstico precoce e correcto é altamente relevante do ponto de vista clínico devido aos diferentes princípios terapêuticos da EM.

O presente artigo resume brevemente as inovações mais importantes sobre a etiopatogenia, diagnóstico e terapia dos três padrões de doenças neuroimunológicas acima mencionados.

Esclerose múltipla

A EM é a doença inflamatória crónica mais comum do SNC nos países ocidentais e afecta as mulheres duas a três vezes mais frequentemente do que os homens [1]. Para além da susceptibilidade genética (as pessoas com parentes de primeiro grau têm cerca de 2-4% de risco de desenvolver EM, em comparação com cerca de 0,1% na população geral), factores ambientais como a latitude (a incidência aumenta com maior latitude), deficiência de vitamina D, tabagismo, obesidade infantil e adolescente, e infecção pelo vírus Epstein-Barr e mononucleose infecciosa manifesta na infância/adolescência são considerados factores de risco estabelecidos. [2–10]. Mais recentemente, as alterações no microbioma intestinal foram também discutidas como uma possível ligação entre o ambiente e o sistema imunitário como factor de risco [11].  Embora a imunopatogenia exacta da EM ainda não seja clara, foi provado que uma reacção inflamatória ocorre no cérebro devido à invasão do SNC com linfócitos T CD4+ e CD8+ bem como linfócitos B, mas também células do sistema imunitário inato como os macrófagos, a partir da periferia através de uma barreira hemato-encefálica perturbada, O resultado são lesões focais com desmielinização e danos axonais (“transecção axonal”), que são visíveis na ressonância magnética (RM) como típica hiperintensa T2 ou, na fase aguda, focos T1 hiperintensos absorventes de gadolínio e que deram à doença o seu nome. Enquanto os livros escolares mais antigos afirmavam que a EM era uma doença exclusivamente desmielinizante que apenas afectava a matéria branca e deixava os neurónios e axónios em grande parte inalterados, nos últimos dez anos assistiu-se a um reconhecimento crescente de que a EM é principalmente uma doença auto-imune-inflamatória que tem estado presente desde o início.  Trata-se de uma doença neurodegenerativa em que os danos difusos à matéria branca e cinzenta ocorrem numa fase precoce, resultando em atrofia cerebral e espinal mensuráveis, bem como em danos na retina, e que é também parcialmente responsável pelos sintomas clínicos (incluindo distúrbios cognitivos) [12–19]. É provável que a extensão dos danos axonais e neuronais precoces seja mais importante para a incapacidade a longo prazo do que o número de lesões focais T2. A EM pode, em princípio, causar qualquer sintoma neurológico, mas são particularmente comuns as perturbações visuais devidas a neurite óptica, perturbações sensoriais e paresia, bem como perturbações de motilidade ocular e perturbações de coordenação devidas a lesões infratentoriais, cerebelares e espinais. Mais recentemente, contudo, tem sido dada uma atenção crescente a outros sintomas “escondidos” da EM , tais como fadiga, distúrbios do sono, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da bexiga e dor, que têm um impacto significativo na qualidade de vida e são as principais razões para a reforma prematura de muitos doentes [20-26]. O diagnóstico paraclínico, para além do exame do QCA com a detecção de bandas oligoclonais, continua naturalmente a incluir uma RM da cabeça e da medula espinal, em que a administração repetida de meios de contraste contendo gadolínio (GBCA) durante os exames de seguimento deve ser encarada de forma muito crítica contra o pano de fundo da discussão actual sobre a possível deposição do mesmo no cerebelo e nos gânglios basais. [27]. A RM de rotina com administração de GBCA não é recomendada na ausência de actividade clínica da doença; a quantificação padronizada da carga de lesão T2 é bastante suficiente para avaliar a actividade radiológica da doença. Foi recentemente publicada uma versão actualizada dos critérios de diagnóstico conhecidos como os “critérios McDonald” , que ainda são muito baseados na ressonância magnética, mas que também sublinham a importância do exame do QCA, e tendem a permitir um diagnóstico ainda mais precoce da EM [28]. Desde há alguns anos, a tomografia de coerência óptica da retina de alta resolução com determinação da espessura da camada de fibras nervosas da retina e da camada de células ganglionares tem sido também cada vez mais utilizada para quantificar os danos neuronais e axonais na EM e outras doenças [29–34]. OCT pode tornar-se clinicamente importante como marcador de progressão da deficiência; se o método pode ser utilizado para avaliar o sucesso do tratamento está actualmente a ser intensamente investigado [35].

A terapia da EM repousa sobre dois pilares, a) imunoterapia (ou terapia de modificação de cursos) e b) terapia sintomática para o tratamento dos sintomas da doença acima mencionados. A imunoterapia não pode curar a EM, mas pensa-se que tem algum efeito na progressão da deficiência a longo prazo, embora haja falta de dados de alta qualidade que sustentem isto. [36–38].  Entretanto, estão disponíveis mais de 15 preparações que mostraram um efeito na taxa de recaídas e, em alguns casos, também na progressão da incapacidade, pelo menos durante períodos de um a dois anos em estudos clínicos, na maioria dos casos em doentes com EM recorrente. Para detalhes sobre estes preparativos, consultar a literatura relevante. É importante agrupar terapias (pelo menos na Alemanha) de acordo com a sua utilização em doentes com EM recorrente leve ou moderada (por exemplo β-interferões, acetato de glatiramer, teriflunomida, fumarato de dimetilo) ou com EM recorrente (altamente) activa (natalizumab, alemtuzumab, fingolimod, ocrelizumab). Recentemente, o ocrelizumab tornou-se disponível pela primeira vez como imunoterapêutico para utilização em EM crónica progressiva primária (ver também o artigo seguinte “Notícias sobre a terapia com anticorpos monoclonais”). É de notar que muitas das preparações requerem um acompanhamento próximo e consistente dos possíveis efeitos secundários, incluindo o desenvolvimento de um novo medicamento. são necessários testes laboratoriais regulares [39]. Em princípio, com base nas novas descobertas sobre a neurodegeneração muito precoce na EM, recomenda-se a imunoterapia o mais cedo possível com o objectivo de prevenir danos secundários dos tecidos, combatendo activamente a inflamação e melhorando assim o prognóstico a longo prazo. Em qualquer caso, deve ser realizada uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios e deve ser tomada uma decisão juntamente com o doente (“tomada de decisão partilhada”). Em paralelo, uma terapia sintomática consistente de possíveis sintomas angustiantes como depressão, distúrbios da bexiga, distúrbios do sono e fadiga deve ter lugar, embora aqui, infelizmente, as opções farmacológicas não conduzam frequentemente a resultados satisfatórios, de modo que novos procedimentos não farmacológicos estão a ser clinicamente testados, tais como a estimulação magnética transcraniana profunda para o tratamento da fadiga [40]. Os tópicos de investigação actuais no campo das terapias da EM incluem abordagens terapêuticas reminiscentes, substâncias destinadas a melhorar a função mitocondrial (por exemplo, biotina de dose elevada), substituição por vitamina D [41] de dose elevada e intervenções no campo do desporto e da nutrição para promover mecanismos de reparação endógena.

Neuromielite do espectro óptico (NMOSD)

Em comparação com a EM, as NMOSD são raras, mas geralmente muito mais graves e na sua maioria doenças auto-imunes-inflamatórias do SNC com afecção preferencial dos nervos ópticos, medula espinal e tronco encefálico [42–45]. Muitos pacientes sofrem de graves perturbações da acuidade visual ou das capacidades motoras, mas a dor, a fadiga e a depressão também são comuns [46]. Após o NMOSD ter sido há muito considerado uma variante rara da EM, tornou-se claro, desde a descoberta de um biomarcador altamente específico, anticorpos contra o canal astrocítico de água aquaporina-4 (AQP4) no soro de até 80% dos doentes, que é uma entidade neuroimunológica imunopatogenicamente distinta da EM [47–50]. Um diagnóstico atempado e correcto é crucial, uma vez que muitos imunomoduladores clássicos de EM não funcionam em NMOSD ou podem mesmo levar a um agravamento. O NMOSD deve ser tratado imunossupressoriamente desde o início com prednisolona oral, azatioprina ou micofenolato mofetil, ou terapias de esgotamento das células B como o rituximab, enquanto que as terapias natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, β-interferências e acetato de glatiramer não devem ser dadas [51–54]. Vários ensaios da fase III estão actualmente em curso com compostos que interferem mais especificamente com o processo imunitário no NMOSD (anti-CD19, anti-IL6, inibição do complemento), de modo a que a imunoterapêutica específica para o tratamento do NMOSD possa estar disponível em dois a três anos [55–57].

Encefalomielite MOG-associada (MOG-EM)

Nos últimos anos, surgiram várias publicações de diferentes países que detectaram anticorpos contra a mielina oligodendrócitos glicoproteína (MOG) numa proporção de doentes com um fenótipo NMOSD, alguns dos quais preenchem os actuais critérios de diagnóstico [58], mas são seronegativos para anticorpos contra a AQP4. O fenótipo clínico parece ser caracterizado por uma neurite óptica (bilateral) mais frequente, um curso monofásico mais frequente e um prognóstico ligeiramente melhor em comparação com o AQP4-NMOSD [59–65]. No entanto, existem apenas alguns dados longitudinais e especialmente prospectivos, pelo que uma classificação nosológica conclusiva em relação ao NMOSD e à EM não é possível até agora [66,67]. No entanto, a restrição terapêutica à imunoterapêutica da EM, tal como o β-interferências, também parece ser aconselhável em doentes com MOG.

Mensagens Take-Home

• Existem novas descobertas clínicas sobre esclerose múltipla (EM), neuromielite de espectro óptico (NMOSD) e encefalomielite associada à MOG anti-corpo (MOG-EM).
• EM: Alterações neurodegenerativas numa fase inicial, diagnósticos com poucos efeitos secundários e novas imunoterapêuticas, bem como remielinização, substituição da vitamina D e modificação do estilo de vida são alguns dos tópicos actuais. As alterações no microbioma intestinal estão a ser discutidas como um novo factor etiológico.
• NMOSD: Anteriormente classificado como um subtipo de EM, o NMOSD é hoje em dia diferenciado da EM e muitos medicamentos específicos da EM (por exemplo β-interferências) estão contra-indicados.
• MOG-EM: A detecção de anticorpos contra a mielina oligodendrócitos glicoproteína serve como uma diferenciação de diagnóstico diferencial do NMOSD com AQP4-AK e está associada a implicações para a terapia medicamentosa (por exemplo, evitar interferências de β). A classificação nosológica em relação ao NMOSD não foi clarificada de forma conclusiva.

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63. Jarius S, et al: MOG-IgG em NMO e doenças relacionadas: um estudo multicêntrico de 50 pacientes. Parte 2: Epidemiologia, apresentação clínica, características radiológicas e laboratoriais, respostas ao tratamento, e resultados a longo prazo. Em cooperação com o Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neuroinflamação 2016; 13(1): 280.
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65. Jarius S, et al: MOG-IgG em NMO e doenças relacionadas: um estudo multicêntrico de 50 pacientes. Parte 3: Envolvimento do tronco encefálico – frequência, apresentação e resultado. Em cooperação com o Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neuroinflamação 2016; 13(1): 281.
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InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2018; 16(2): 9-14.