A DGN deste ano centrou-se nas doenças neurodegenerativas, uma vez que se registaram muitos desenvolvimentos neste domínio. Estão no horizonte abordagens terapêuticas promissoras e a investigação em biologia molecular forneceu informações importantes sobre os mecanismos patogénicos, permitindo o desenvolvimento de opções de diagnóstico mais precisas e precoces e de abordagens terapêuticas orientadas. Mas também havia muito para descobrir para além disso.
(vermelho) A nova diretriz sobre a doença de Parkinson está disponível aqui [1]. No entanto, foi despromovido de S3 para S2k. O pano de fundo foi a consideração mais alargada dos diferentes aspectos dos cuidados. No entanto, a reavaliação dos medicamentos e a assistência na seleção de preparações em determinadas situações mantiveram-se no nível S3. Como está a tornar-se cada vez mais claro que a doença de Parkinson idiopática tem frequentemente uma causa genética, os autores decidiram referir-se a ela simplesmente como doença de Parkinson no futuro. No que respeita ao diagnóstico, os critérios MDS de 2015 devem ser utilizados no futuro, em vez do “Parkinson’s UK Brain Bank”, devido à sua maior sensibilidade e especificidade. No curso seguinte, a avaliação das flutuações motoras e da discinesia é acrescentada para aumentar a fiabilidade do diagnóstico. Se se suspeitar de uma fase prodrómica da doença de Parkinson, recomenda-se a utilização de critérios prodrómicos definidos (por exemplo, um teste olfativo), a utilização da ressonância magnética craniana (RMN) no diagnóstico precoce e a realização de um exame polissonográfico no laboratório do sono para detetar perturbações do comportamento do sono REM específicas da doença de Parkinson. Se houver suspeita clínica, deve ser efectuada uma RMN craniana. A gestão do tratamento deve ser precoce, adequada à idade e individualizada. São dadas recomendações pormenorizadas para a utilização combinada diferenciada de substâncias adequadas, mas também é deixada uma grande margem de manobra. Assim, não é possível dar prioridade aos inibidores da MAO-B, aos inibidores da COMT ou aos agonistas da dopamina para as flutuações sob o efeito da levodopa, de acordo com a situação do estudo. Recomenda-se que ofereça inibidores da MAO-B para reduzir os períodos de inatividade. No entanto, são igualmente possíveis os inibidores da COMT e os agonistas da dopamina (com exceção da Ergolina-DA). Podem também ser utilizadas injecções de apomorfina ou apomorfina sublingual. A levodopa solúvel de ação rápida foi também acrescentada às recomendações. Além disso, as substâncias que já não são recomendadas também são listadas. Foram também incluídos novos capítulos sobre a terapia com bombas, o delírio e o tratamento das perturbações autonómicas.
Fisiopatologia da doença de Parkinson
A doença de Parkinson (DP) resulta da morte dos neurónios produtores de dopamina na substância negra e caracteriza-se por uma acumulação anormal da proteína alfa-sinucleína. A caraterística neuropatológica da DP é a acumulação anormal e a agregação da proteína alfa-sinucleína (α-Syn) sob a forma de corpos de Lewy e neurites de Lewy. É bem sabido que a agregação patológica da α-Syn é uma caraterística comum a várias doenças neurodegenerativas – incluindo a DP, a demência com corpos de Lewy (DLB) e a atrofia de múltiplos sistemas (MSA), coletivamente designadas por sinucleinopatias. Um estudo investigou agora quais os aspectos bioquímicos que interferem com as perturbações conformacionais da alfa-sinucleína numa perspetiva de física nuclear [2].
As propriedades estruturais da proteína alfa-sinucleína ligada à ubiquitina e à dopamina foram determinadas utilizando métodos de estrutura eletrónica baseados na densidade e na função de onda para avaliar a capacidade dos campos de força ab initio. Utilizando simulações de Dinâmica Molecular (MD) e Monte Carlo, foram analisadas as disfunções dos sistemas proteasomal e lisossomal na fisiopatologia da doença de Parkinson. Descobriu-se que a alfa-sinucleína, uma proteína ligada à ubiquitina, se acumula nos neurónios e que esta acumulação prejudica a função celular. As variações locais dos ângulos de torção phi e psi da alfa-sinucleína indicam que as perturbações na síntese proteica e as deformações na região anfipática N-terminal, na região hidrofóbica central e numa região altamente ácida e rica em prolina desta proteína podem perturbar a via biossintética e metabólica da dopamina. A depleção de dopamina e os problemas sinápticos podem ser desencadeados por perturbações da conformação da alfa-sinucleína.
Deteção precoce da doença de Alzheimer
As novas terapias destinadas ao tratamento causal da doença de Alzheimer (DA) estão a realçar cada vez mais a importância dos métodos de deteção precoce. O exame neuropsicológico, facilmente disponível, pouco oneroso e económico, continua a ser fundamental. A abordagem “Testing the Limits (TtL)” revelou-se particularmente adequada, uma vez que permite o registo direto da reserva cognitiva reduzida na DA numa fase muito precoce. Com uma sensibilidade de 93% e uma especificidade de 80%, o paradigma TtL, um teste de memória visual que utilizámos até à data, já diferencia de forma muito fiável os suspeitos de demência, os depressivos e os idosos saudáveis. No entanto, pode assumir-se que a seletividade pode ser aumentada variando a resolução e o brilho das imagens. Para investigar este facto, foi desenvolvida uma versão do teste que permitia, pela primeira vez, uma variação sistemática da luminância e do contraste [3]. O procedimento consistiu num pré-teste e em dois pós-testes e utilizou como estímulos imagens a preto e branco semelhantes a banda desenhada apresentadas num PC. Cada subteste era composto por uma unidade de aprendizagem e uma unidade de reconhecimento, que continha 60 imagens de distração para além dos 20 modelos de aprendizagem. O tempo de apresentação de cada um dos modelos de aprendizagem foi de 15 segundos, sem limite de tempo para o reconhecimento. O número de erros de reconhecimento no pós-teste 1 e no pós-teste 2 foi utilizado como medida de plasticidade cognitiva. Na fase de codificação dos três subtestes, as imagens foram apresentadas na sua forma original optimizada em termos de luminosidade e de contornos. De acordo com os dados disponíveis até ao momento, os sujeitos de controlo com erros medianos de 24,5, 21,5 e 24,5 erros mostram um melhor desempenho de reconhecimento, de acordo com as expectativas, do que os pacientes com DA, que cometeram uma mediana de 29, 28 e 24 erros nas três unidades de teste. Curiosamente, a redução da luminosidade na fase de reconhecimento parece melhorar o desempenho cognitivo dos doentes com DA.
Avaliação da atrofia hipotalâmica na ELA
A imagiologia pormenorizada do hipotálamo é de grande interesse para caraterizar melhor os danos nos tecidos relacionados com a doença e as anomalias na neurodegeneração. Estudos anteriores demonstraram que o volume total do hipotálamo está significativamente reduzido nos doentes com ELA em comparação com os indivíduos do grupo de controlo. No entanto, a demarcação manual ou semi-automática do hipotálamo é trabalhosa e altamente dependente do operador. O objetivo de um estudo foi, portanto, automatizar a segmentação do hipotálamo e do volume intracraniano (ICV) a partir de imagens de RM ponderadas em T1, a fim de reduzir a variabilidade humana e melhorar a robustez dos resultados [4]. Foi investigada a questão de saber se a segmentação do hipotálamo utilizando uma rede neural convolucional (CNN) pode ser utilizada para uma análise imparcial das alterações do volume hipotalâmico na ELA. Estavam disponíveis 120 conjuntos de dados MPRAGE da cabeça inteira ponderados em T1 (78 ELA e 42 controlos saudáveis), com delineações manuais adequadas do hipotálamo, que foram utilizados para o treino e validação da abordagem automatizada baseada na CNN com arquitetura U-net. Não foram encontradas diferenças significativas nos volumes hipotalâmicos calculados entre a previsão e a verdade fundamental (antes da normalização do ICV), quer no grupo ELA quer nos controlos. Após a normalização ICV, foram encontradas diferenças significativas no volume hipotalâmico entre a ELA e os controlos. Por conseguinte, este poderia ser um método rápido e imparcial para quantificar o hipotálamo com base na aplicação da CNN como uma técnica baseada na inteligência artificial.
Comichão neuropática na EM
Os danos nos nervos periféricos ou as lesões centrais podem causar comichão, bem como dor neuropática. Cerca de metade dos doentes com esclerose múltipla (EM) sofrem de dor neuropática. No entanto, pouco se sabe sobre a prevalência, as características e as causas do prurido na EM. O objetivo do presente estudo foi investigar a prevalência de prurido crónico na EM [5]. Foi também analisado o grau de relação entre a dor neuropática e o prurido. Foi recrutado um total de 99 doentes com esclerose múltipla. 34% das pessoas afectadas referiram ter tido comichão nas últimas seis semanas. A média de comichão nas últimas 24 horas foi de 2,6 ± 3,1 (numa escala de classificação numérica de 0-10). Os doentes com prurido apresentavam mais frequentemente dor neuropática do que os doentes sem prurido. As qualidades da comichão foram mais frequentemente descritas como “superficialmente localizadas” (65%) e “formigueiro” (65%). Descobriu-se que a comichão crónica ocorre com muito mais frequência na EM do que se supunha até há pouco tempo. Os doentes com esclerose múltipla que sofrem de comichão também têm frequentemente dor neuropática. A localização e as características do prurido são semelhantes às dos doentes com PNP. Por conseguinte, os autores consideram possível uma génese neuropática periférica.
Primeira manifestação de epilepsia em idade avançada
Pensa-se frequentemente que a causa das crises epilépticas de início precoce nos idosos (LOFES) é a leucoencefalopatia microangiopática na ausência de lesões corticais, embora os mecanismos fisiopatológicos subjacentes permaneçam desconhecidos. A intenção de um estudo era determinar o significado do conteúdo volumétrico exato e da localização das hiperintensidades da substância branca (WMH) como um correlato radiologicamente mensurável da leucoencefalopatia microangiopática na LOFES [6]. Além disso, a influência da atrofia cerebral global e regional foi também analisada em mais pormenor.
No âmbito de um estudo retrospetivo de caso-controlo, foram examinados 50 doentes com LOFES com pelo menos 60 anos de idade, bem como doentes de controlo com um ataque isquémico transitório (grupo AIT) e doentes de controlo sem doença cerebrovascular prévia (controlos de doentes, grupo PC). Para além da ausência de lesões corticais, a presença de imagens estruturais de RMN era um critério de inclusão obrigatório. Em comparação com ambos os grupos de controlo, os doentes com LOFES apresentaram um volume aumentado de HM no compartimento justacortical e um padrão de distribuição de HM que foi deslocado para o compartimento justacortical. Além disso, a análise de percurso mostrou que, de todas as variáveis de influência analisadas, apenas a ponderação juxtacortical da HM foi um fator de previsão da LOFES. Nos doentes com LOFES, a análise VBM revelou uma atrofia cortical regional significativa em ambos os lados, nos giros pré e pós-central, na secção anterior do giro parahipocampal em ambos os lados, na secção posterior do giro cingulado, no córtex fronto-orbital direito e no cerebelo em ambos os lados, em comparação com o grupo de controlo agrupado. Os resultados indicam um papel fundamental de um padrão de distribuição de WMH acentuado a nível justacortical e de atrofia cortical regional, especialmente no lobo frontal, no giro parahipocampal e no giro cingulado, que são considerados parte de uma rede epileptogénica e sublinham a compreensão moderna da epilepsia como um padrão de doença com uma perturbação ao nível da rede.
Sucesso terapêutico com PML
A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) é uma infeção viral oportunista do cérebro, rara mas grave, que em muitos casos conduz à morte. A doença é causada pelo poliomavírus humano 2 (HPyV-2) e afecta particularmente os doentes com uma defesa imunitária celular significativamente diminuída. Em doentes com uma doença hemato-oncológica subjacente, em particular, a taxa de mortalidade da PML é de quase 90%. A utilização de células T alogénicas específicas do vírus representa uma terapia experimental nova e bem sucedida na ausência de opções de tratamento atualmente aprovadas. Se os doentes tiverem as suas próprias células T específicas do HPyV-2 no sangue, o anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab também pode ser utilizado para tratar a PML se não houver contra-indicações. A análise do metaboloma deve ser utilizada para identificar biomarcadores de prognóstico no LCR e no soro de doentes com PML o mais cedo possível na fase pré-terapêutica, que podem ser utilizados para prever a resposta ao tratamento com células T alogénicas específicas do vírus ou pembrolizumab [7].
Desde 2020, os doentes com PML têm sido tratados com células T alogénicas específicas do vírus, compatíveis com o HLA, provenientes de dadores não aparentados ou aparentados, com base em ensaios de tratamento individualizados. No decurso do presente estudo, as amostras de soro e de líquido cefalorraquidiano de 11 pacientes que responderam à terapêutica e de 5 que não responderam foram submetidas a uma análise dirigida do metaboloma por espetrometria de massa. Além disso, foram analisadas amostras de dois doentes que tinham beneficiado bem da terapêutica com pembrolizumab. Os gráficos PLS-DA com validação cruzada mostraram uma separação clara entre os grupos com e sem resposta. Verificaram-se concentrações significativamente mais elevadas de 35 metabolitos no grupo que respondeu ao tratamento, enquanto 25 metabolitos foram significativamente mais baixos neste grupo. Neste contexto, a prolina betaína foi identificada como um potencial biomarcador sérico. A análise do metaboloma do líquido cefalorraquidiano antes do início da terapêutica mostrou níveis significativamente aumentados de ácido docosahexaenóico (DHA) e hipoxantina nos doentes que não responderam à terapêutica. A aplicação de células T alogénicas específicas do vírus conduziu a sucessos terapêuticos promissores na PML. O metabolito relacionado com a betaína, a prolina betaína, foi identificado como um potencial biomarcador sérico para prever a resposta ao tratamento.
Dor de cabeça induzida pelo frio
Existem várias abordagens à fisiopatologia das cefaleias primárias. Clinicamente, existem muitas sobreposições entre a enxaqueca e a cefaleia induzida pelo frio (HICS), por exemplo, a ocorrência aumentada de HICS em doentes com enxaqueca ou a lateralização da HICS para o lado da enxaqueca. No entanto, até à data, não existem dados que comparem a fisiopatologia das duas entidades. O objetivo principal de um estudo foi investigar o papel da molécula CGRP no desencadeamento do HICS em doentes com enxaqueca crónica [8]. Foi realizado um estudo em 17 indivíduos com enxaqueca crónica antes e quatro semanas após o início do tratamento com erenumab. Nos momentos do exame, foi induzido um HICS nos indivíduos testados com 200 ml de água gelada, de acordo com um protocolo normalizado, durante o qual foram registados os parâmetros vitais e a imagem ultra-sonográfica Doppler da artéria cerebral média de ambos os lados na janela acústica temporal. Clinicamente, registou-se uma redução da prevalência de HICS. Os sintomas concomitantes autonómicos do trigémeo deixaram de ser detectáveis após a aplicação de erenumab. Uma análise de subgrupo revelou uma diminuição ainda maior na prevalência da resposta clínica da enxaqueca ao erenumab. A ecografia Doppler mostrou uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral sob a forma de uma diminuição da velocidade média do fluxo e um aumento do índice de resistência quando comparadas as duas medições. Por conseguinte, é necessário postular uma relação fisiopatológica entre a enxaqueca e o HICS.
Congresso: 96º Congresso da Sociedade Alemã de Neurologia (DGN)
Literatura:
- Höglinger GU, Trenkwalder C: Nova diretriz S2k para a doença de Parkinson. Sessão Hot Topics em 11 de novembro de 2023. 96.º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Brandet JM: Fisiopatologia da doença de Parkinson: investigação da proteína alfa-sinucleína ligada à ubiquitina, da dopamina e das disfunções dos sistemas proteasomal e lisossomal utilizando métodos de física nuclear teórica. Resumo 42. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Uttner I, et al: Influência da luminância e do contraste no reconhecimento de imagens: Evaluation of a newly developed, learning potential-oriented memory test for the early diagnosis of Alzheimer’s dementia. Resumo 65. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Vernikouskaya I, et al: Segmentação assistida por rede neural convolucional do hipotálamo a partir de ressonância magnética para avaliar a atrofia hipotalâmica na esclerose lateral amiotrófica (ELA). Resumo 79. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Steeken L, et al: Prurido neuropático na esclerose múltipla? Resumo 272. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Nasca A, et al: First-ever epileptic seizure in the elderly and microangiopathic leukoencephalopathy: On the key role of juxtacortical medullary lesions and regional cortical atrophy. Resumo 131. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Möhn N, et al: Análise do metaboloma no líquido cefalorraquidiano e no soro de doentes com leucoencefalopatia multifocal progressiva tratados com células T específicas de vírus alogénicas. Resumo 244. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
- Sorge J, et al: O papel do CGRP na cefaleia induzida pelo frio. Resumo 644. 96º Congresso DGN 2023, Berlim/virtual, 8-11 de novembro de 2023.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2023; 21(6): 20-22 (publicado em 2.12.23, antes da impressão)
