Os receptores do factor de crescimento epidérmico encontram-se na pele e glândulas sebáceas, a tirosina quinase (TK) na queratinização da pele, membranas mucosas e cabelo, sendo assim também alvos de medicamentos oncológicos inibidores de EGFR- e TK- (TKIs). A maioria dos pacientes com terapia TKI sofre assim de efeitos secundários na pele e no cabelo; as alterações podem ser tão drásticas que levam à interrupção ou descontinuação da valiosa terapia. Um melhor conhecimento destes medicamentos, a formação de profissionais em oncologia e dermatologia, com profilaxia e formação de doentes poderia contrariar esta situação e melhorar a aceitação e o sucesso terapêutico.
O advento de novos medicamentos oncológicos que bloqueiam especificamente os marcadores, receptores e sinais há muito que se verificou. Desde cerca dos anos 90, sabe-se que as tirosinases desreguladas (TK) desempenham frequentemente um papel fundamental no desenvolvimento de doenças tumorais. Os inibidores do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e os inibidores da tirosina quinase (TKIs) estão, portanto, a desempenhar um papel cada vez mais importante na terapia tumoral. Substituir ou complementar agentes quimioterápicos tóxicos com estas novas substâncias é muito bem sucedido, mas, no que diz respeito à pele, também tem muitos efeitos secundários. Os receptores do factor de crescimento epidérmico encontram-se na pele e glândulas sebáceas, tirosina cinase na pele queratinizante, células pigmentantes, membranas mucosas e cabelo; são assim também alvos de EGFR- e TK- oncológicos inibidores.
Os TKIs são um grupo muito heterogéneo e alguns também mostram inibição de vários TKs, os chamados “inibidores múltiplos de tirosina quinase”. Cada TKI tem o seu próprio espectro de efeitos secundários. Áreas de aplicação ou ter uma aprovação
- Sunitinib para carcinoma de células renais e GIST
- Sorafenibe para células renais e carcinoma hepatocelular
- Imatinib para leucemia mielóide crónica, tumores do estroma gastrointestinal (GIST), leucemia linfoblástica aguda BCR-ABL-positiva, etc.
- Lapatinibe para o cancro da mama HER2-positivo
- Erlotinibe para o cancro do pulmão e cancro do pâncreas de células não pequenas
- Gefitinibe para cancro do pulmão de células não pequenas com activação das mutações EGFR
- Pazopanibe para carcinoma e sarcomas de células renais
- Nilotinibe, dasitinibe (e BCR-SBL pos. ALL), bosutinibe, ponatinibe para a leucemia mielóide crónica
- Gefitinibe e critozinibe para cancro do pulmão de células não pequenas (gefitinibe: com activação das mutações EGFR, critozinibe: ALK-positivo TU).
A seguir, são enumeradas as preparações que mostram com particular frequência os efeitos secundários da pele.
Sunitinib (Sutent®): O efeito mais comum na pele é o desenvolvimento da reacção da mão e do pé (Fig. 1), que já ocorre após 5 a 42 dias e em quase 50% das pessoas tratadas (Tab. 1).
A mucosite é o segundo efeito secundário mais comum, e há frequentemente inchaço do rosto na 1ª à 18ª semana. Especialmente com o sunitinib, observam-se uma cor amarelada e perturbações na pigmentação do cabelo. Aqui, os chamados cabelos de tigre ocorrem porque durante os ciclos terapêuticos os cabelos despigmentam e produzem novamente a cor normal durante as pausas terapêuticas, o que leva a um padrão de riscas característico. Hemorragias por estilhaçamento e distrofia das unhas (Fig. 2), eczema papular no tronco e queda de cabelo são encontrados em cerca de 10% dos doentes. Fenómenos são a perda de lentiginas e de queratoses seborreicas, que também exprimem fortemente TK.
Sorafenibe (Nexavar®): Mais uma vez, os calos dolorosos e inflamatórios são a queixa mais comum em metade dos doentes. Um terço experimenta eflúvios difusos, que podem durar até à 16ª semana, e um quarto desenvolve uma erupção cutânea no corpo (Fig. 3) ou sinusite oral (Tab. 2) . A xerose da pele e o eczema parecem ocorrer com mais frequência do que com o sunitinibe.
Imatinib (Glivec®): O efeito secundário mais frequente na pele é o início relativamente precoce do edema orbital, que muitas vezes dura ao longo de toda a terapia (Fig. 4). Já após cinco a seis semanas começam, por vezes de forma bastante violenta, com eritema e escalada, uma imagem que se assemelha a uma alergia de contacto. Felizmente, o edema só mais tarde é fraco, mas significa uma mudança na aparência que é difícil de aceitar para as pessoas afectadas. Esteróides localmente fracos e compressas de arrefecimento com Aqua d’Alibour podem ajudar terapêuticamente na fase aguda. Muito frequente (aproximadamente 65%) é também o eczema xerótico por vezes generalizado (tab. 3, fig. 5), que muitas vezes requer tratamento dermatológico. A comichão é também um efeito secundário frequentemente observado durante a terapia com imatinibe. A raridade é uma erupção cutânea chamada pitiríase rosea.
As mudanças e a sua terapia em detalhe
Queratose palmo-plantar: a reacção das mãos e pés é muito comum sob TKIs, especialmente sorafenibe e sunitinibe, e é um dos problemas proeminentes na pele. Primeiro, a analogia foi feita à síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar induzida pela quimioterapia; no entanto, trata-se na realidade de uma nova entidade associada a calositas nos locais de pressão, dor e eritema palmae e plantae. Os danos tóxicos na pele que ocorrem sob agentes quimioterápicos – necrose de uma única célula na epiderme – respondem aos antioxidantes. Em contraste, as reacções das mãos e pés sob TKI são inflamatórias e uma tentativa exuberante da pele de se reparar a si própria.
O tratamento envolve minimizar a hiperqueratose e manter a pele suave. Isto é conseguido com a utilização de preparações tópicas com um conteúdo salicílico ou ureico de ≥5%, também profilacticamente. Pomadas de esteróides de alta potência, tais como mometasona ou diproprionato de clobetasol, que podem ser aplicadas palmoplantar diariamente, são eficazes contra a inflamação.
Eczema: Os pacientes com inibição de TKIs e EGFR experimentam uma mudança fundamental na sua condição de pele em direcção à xerose e à susceptibilidade ao eczema. Não raro, e especialmente com imatinibe, desenvolve-se o eczema erosivo, que pode ocasionalmente tornar-se generalizado. A hidratação regular da pele com pomadas de reposição lipídica é portanto recomendada logo desde o início da terapia. Em casos de xerose e pele eczematosa, o conteúdo lipídico dos cuidados tópicos deve ser aumentado, se necessário com a adição de anti-sépticos como o triclosan 0,5% a 2% e/ou o ácido láctico promotor de barreiras, ureia ou glicerina. O tratamento com pomadas de esteróides 1×/dia, depois duas vezes por semana a intervalos, é necessário na fase aguda.
Foliculite: Muito bem conhecidas são as graves alterações foliculíticas no rosto e no tronco com inibidores de EGFR. Embora muito mais raros, são regularmente vistos mesmo em pacientes tratados com TKI. Para além de evitar a exposição ao calor e UV, o tratamento com esteróides tópicos de médio a alto nível é uma boa opção. Isto apesar do facto de as alterações poderem ser muito semelhantes à acne, e os esteróides no rosto devem normalmente ser utilizados apenas com muito cuidado. É possível um tratamento adicional com pimecrolimus com esteróides em base de creme e o tratamento interno com tetraciclinas como a minociclina 2 × 50 mg/d é provavelmente eficaz devido às propriedades anti-inflamatórias destes medicamentos.
Cabelo: O efluvium difuso é observado principalmente com sorafenibe. Teoricamente, evitar o calor e o sol seria útil, pois com o aumento da circulação no couro cabeludo, os TKIs podem reconhecer as raízes do cabelo como um alvo (errado). Aparentemente, no entanto, a queda do cabelo é de duração limitada. Uma terapia baseada em provas ainda não existe.
Outros efeitos secundários: No geral, as perturbações das unhas, mucosas e pigmentação da pele são comuns. Enquanto o aparecimento de uma tez amarelada sob o solitinibe ou despigmentação da pele mais escura dificilmente pode ser evitado, cortar as unhas e prevenir traumas é útil. Os esteróides tópicos em forma líquida podem ser utilizados contra a distrofia das unhas, também uma consequência do aumento da detecção do sinal por TKIs e da inflamação associada. Para as mucosas, medidas de acompanhamento como o enxaguamento com anti-sépticos como a clorexidina são uma ajuda contra as superinfecções, e a aplicação de pomada tacrolimus poderia ser uma terapia eficaz. Para a maioria das terapias propostas, existe uma vasta experiência, mas não há estudos para os quais haja uma necessidade urgente de recuperar o atraso.
Profilaxia
A profilaxia inclui protecção UV para uma maior sensibilidade da pele aos raios solares. A protecção mecânica das mãos e pés contra lesões e o consequente distúrbio de cicatrização de feridas e risco de infecção faz parte disto, tal como o uso de sapatos macios e cuidados regulares das mãos e pés com cremes contendo ureia para prevenir a formação de calos dolorosos. As actividades de fricção intensiva no trabalho, na casa e no jardim devem ser reduzidas ao mínimo durante os ciclos terapêuticos e devem ser usadas luvas. Tal como na prevenção do pé diabético, os pontos de pressão nos sapatos devem ser evitados. Mas o resto do tegumento também necessita de lubrificação regular, à medida que a pele se torna cada vez mais xerótica, muitas vezes de forma irreversível, com a continuação da terapia TKI. Os pregos devem ser cortados curto-circuitos.
Conclusão
A maioria dos pacientes com terapia TKI sofre de efeitos secundários na pele e no cabelo; as alterações podem ser tão drásticas que levam à interrupção ou descontinuação da valiosa terapia. Um melhor conhecimento destes novos medicamentos, a formação de profissionais de oncologia e dermatologistas poderia contrariar esta situação. Aqui, a profilaxia e a informação do paciente desempenham um papel decisivo; isto promove simultaneamente a aceitação da terapia e o sucesso da terapia oncológica.
Bibliografia com o autor
Mark David Anliker, MD
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(1): 16-20
