Em pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave, a terapia a longo prazo com o inibidor baricitinibe JAK manteve as melhorias alcançadas após 16 semanas durante 68 semanas, novos dados mostram. Uma análise conjunta de vários ensaios controlados aleatórios, também recentemente publicada, também demonstrou um perfil de segurança favorável.
Em contraste com a cortisona ou ciclosporina, os inibidores biológicos e JAK influenciam especificamente as cascatas de activação individual do sistema imunitário. Isto explica a elevada eficácia e o perfil de efeito secundário comparativamente favorável, que é significativo tendo em conta o curso crónico-recorrente da dermatite atópica. O inibidor oral selectivo Janus kinase (JAK) baricitinib (Olumiant®) foi aprovado na Suíça em Fevereiro de 2021 para o tratamento de pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave. Até à data, este é o primeiro inibidor oral JAK para o tratamento da dermatite atópica. Dentro da via de sinalização intracelular, os JAKs fosforilato e activam transdutores de sinal e activadores de transcrição (STATs), que por sua vez activam a expressão genética dentro da célula. Baricitinib modula estas vias de sinalização, inibindo parcialmente a actividade enzimática de JAK1 e JAK2, reduzindo assim a fosforilação e activação de STATs.
Os inibidores JAK bloqueiam várias citocinas simultaneamente
A fisiopatologia da dermatite atópica é complexa, com uma resposta imunitária de tipo 2 mediada por linfócitos Th2 activados a desempenhar um papel essencial. Possíveis factores desencadeantes são alergénios, componentes microbianos ou outros antigénios ambientais. Na sinalização de citocinas, o percurso JAK-STAT desempenha um papel crucial. Quando uma citocina se liga ao domínio extracelular do seu receptor, as moléculas JAK activam factores de transcrição intracelular, que controlam a leitura dos genes no núcleo da célula [1]. O mecanismo de acção dos inibidores de JAK na dermatite atópica baseia-se na inibição de numerosas citocinas que desempenham um papel central na patogénese. O Baricitinib inibe selectivamente as Janus kinases JAK1 e JAK2. Através da JAK1, são transmitidos os sinais das citocinas chave adaptativas e inatas IL-4, IL-13, IL-22, IL-31, TSLP, IFN-γ e IL-6 e a JAK2 é necessária para a função do receptor IL-5, que é necessária no recrutamento de granulócitos eosinófilos [2]. Até agora, os inibidores JAK têm sido particularmente convincentes com o seu alívio muito rápido da comichão, com uma clara melhoria já na primeira semana após o início da terapia [3].
Estudo de extensão mostra uma eficácia sustentada do barictinib durante 68 semanas
A eficácia e segurança do baricitinibe durante um período de 16 semanas em doentes com mais de 18 anos de idade com dermatite atópica moderada a grave* foi demonstrada nos estudos BREEZE-AD1 e -AD2, entre outros [3]. Os participantes no estudo tinham anteriormente mostrado uma resposta inadequada ou intolerância aos medicamentos tópicos. Olumiant® tem sido utilizado como monoterapia ou em combinação com corticosteróides tópicos (TCS). Para investigar os efeitos a longo prazo em adultos, foi realizado um estudo de extensão baseado em BREEZE-AD1 e -AD2. Aqueles que tinham respondido total ou parcialmente à terapia nestes dois estudos preliminares foram inscritos no estudo multicêntrico, duplo-cego BREEZE-AD3 durante mais 52 semanas (tab. 1) [3,4]. Os pacientes com uma pontuação vIGA-AD de 0 ou 1 que não necessitaram de terapia de emergência foram considerados como respondedores completos. O critério correspondente para os respondedores parciais foi o vIGA-AD 2, e também sem necessidade de terapia de emergência. semelhança dos estudos anteriores, os participantes no estudo receberam baricitinib 2 mg (n=54) ou 4 mg (n=70).
* IGA ≥3, EASI ≥16 e BSA ≥10%.
No grupo dos 4 mg, o vIGA-AD revelou-se estável sob terapia contínua durante todo o período de estudo. Na semana 16, 45,7% dos pacientes tinham uma pontuação de 0 ou 1, e na semana 68, esta pontuação era de 47,1%. Uma resposta global EASI75 foi alcançada por 70,0% dos participantes na semana 16, enquanto que esta proporção foi de 55,7% na semana 68. Foi documentada uma redução da comichão de pelo menos quatro pontos na escala de classificação numérica (NRS) em 52,5% dos participantes no estudo na semana 16 e em 45,9% na semana 32. No grupo dos 2 mg, 46,3% alcançou vIGA-AD de 0 ou 1 na semana 16 e 59,3% na semana 68. Quanto à proporção de doentes com EASI75, houve um aumento de 74,1% para 81,5%. Uma redução da comichão de pelo menos 4 pontos no NRS foram registados a 44,2% na semana 16 e 39,5% na semana 32.
Os dados partilhados atestam um perfil de segurança favorável
Os resultados recentemente publicados de uma análise de segurança conjunta do baricitinibe em doentes adultos com dermatite atópica baseiam-se em 8 ensaios clínicos aleatórios (Tab. 2) [3,5]. Foram incluídos dados de seis RCTs duplo-cegos (NCT02576938, BREEZE-AD-1, BREEZE-AD-2, BREEZE-AD-4, BREEZE-AD-5, BREEZE-AD-7) e dois estudos de extensão (BREEZE-AD-3, BREEZE-AD-6). Os resultados mostram uma frequência de eventos adversos graves comparável ao placebo. Os efeitos secundários mais comuns relatados relacionados com o tratamento foram nasofaringite, dor de cabeça, e elevação da creatina fosfocinases e diarreia. Durante as primeiras 16 semanas, registou-se um aumento das infecções por herpes simples em comparação com placebo, sem evidência de que a terapia contínua com baricitinibe estivesse associada a um aumento da incidência de infecções por herpes. Além disso, não houve aumento de infecções cutâneas que exigissem tratamento antibiótico, não houve aumento de eventos cardiovasculares graves e não houve aumento de sintomas conjuntivos.
Em resumo, os dados do ensaio BREEZE AD-3 e a análise de segurança conjunta apoiam que o baricitinib é uma alternativa terapêutica sistémica válida em adultos com dermatite atópica, particularmente para os pacientes que preferem uma formulação oral. A eficácia e segurança do baricitinib em crianças e adolescentes está actualmente a ser investigada no estudo BREEZE-AD-PEDS.
Literatura:
- Solimani F, Hilke FJ, Ghoreschi K: Farmacologia dos inibidores de Janus kinase. Dermatologista 2019; 70 (12): 934-941.
- Lauffer F, Biedermann T: Dtsch Arztebl 2021; 118(24): [24]; DOI: 10.3238/PersDerma.2021.06.18.04
- Melo A, et al: Baricitinib para o tratamento da dermatite atópica. Journal of Dermatological Treatment 2021, https://doi.org/10.1080/09546634.2021.1967268
- Silverberg JI, et al: eficácia a longo prazo do baricitinibe em adultos com dermatite atópica moderada a grave que eram respondedores de tratamento ou respondedores par-tópicos: um estudo de extensão de 2 ensaios clínicos aleatórios. JAMA Dermatol. 2021;157(6): 691-699.
- Bieber T, et al: Análise de segurança conjunta do baricitinib em pacientes adultos com dermatite atópica a partir de 8 ensaios clínicos aleatórios. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2): 476-485.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2021; 31(5): 38-40
