Por uma vez, o foco do Congresso ECTRIMS/ACTRIMS foi a população pediátrica. Verificou-se que o Fingolimod também trabalha aqui. Mas os benefícios não vêm “de graça”.
Primeiro, em ozanimod, um modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato subtipo 1 e 5 (S1PR1, S1PR5). A substância é considerada o “sucessor” ou pertence à próxima geração da classe de drogas à qual o fingolimod também pertence. Em comparação com o representante já aprovado, existe potencial para melhorias na área dos efeitos secundários. Estes incluem, por exemplo, taxas cardíacas abrandadas no início do tratamento ou infecções e anomalias da função hepática.
Foram apresentados dados da SUNBEAM e da RADIANCE. O primeiro ensaio da fase III comparou duas doses do agente oral com interferão intramuscular beta-1a semanal em 1346 doentes com esclerose múltipla recidivante. A duração da terapia foi de pelo menos doze meses.
Em comparação com o interferão, foram encontradas reduções significativas em vários pontos finais relevantes para a clínica e a imagiologia:
- Após uma média de 13,6 meses, a taxa de recidiva anualizada (ARR) foi de 0,18 (1 mg/d ozanimod) e 0,24 (0,5 mg/d ozanimod) em comparação com 0,35 (IFN). Este foi o principal ponto final do estudo.
- As lesões por ressonância magnética com gadolínio foram encontradas com uma frequência significativamente menor após um ano sob ozanimod (redução na ordem acima referida de 63% e 34%).
- Além disso, o número de lesões T2 novas ou em aumento durante um ano foi reduzido com ozanimod (em 48% e 25%).
- Finalmente, foram observadas diferenças significativas no volume do cérebro: Em comparação com o IFN, a perda de volume de todo o cérebro foi reduzida em 33% ou mais. 12% ao fim de um ano. A diminuição percentual anual média foi de -0,39 (p<0,0001) na dose mais elevada de ozanimod e de -0,5 (p=0,06) vs. -0,57 na dose mais baixa. A perda de volume cerebral é considerada um indicador da progressão/actividade da doença.
Nasofaringite, dores de cabeça e infecções das vias respiratórias superiores ocorreram mais frequentemente com ozanimod. As taxas de eventos adversos graves eram comparáveis nos três grupos (2,9% e 3,5% vs. 2,5%), e o mesmo se aplicava às taxas de infecção (incluindo infecções graves). Não houve infecções oportunistas graves nos grupos ozanimod e não houve bloqueios AV ≥2. grau. As elevações ALT eram pequenas, transitórias e geralmente raramente exigiam a interrupção do tratamento. Globalmente, 2,9% e 1,5% contra 3,6% dos tratados interromperam o respectivo tratamento devido a acontecimentos adversos. Não houve surpresas ou sinais negativos em comparação com estudos anteriores.
Segundo o autor do estudo SUNBEAM Prof. Giancarlo Comi, MD, San Raffaele, os resultados abrem o caminho para uma possível utilização futura do composto em EM recorrente-remitente. Ainda há necessidade de mais opções de tratamento oral com um perfil favorável de risco-benefício neste grupo de doentes.
RADIANÇA
Os autores do estudo RADIANCE (Parte B, Fase III), no qual ozanimod foi estudado nas mesmas doses e com o mesmo comparador durante dois anos em 1320 pacientes RMS, têm uma visão semelhante. O principal ponto final aqui foi também a taxa anual de recidivas durante todo o período de tratamento. Reduziu significativamente (novamente na ordem acima de 0,17 e 0,22 vs. 0,28).
O mesmo se passou com a imagem: Foram encontradas reduções significativas de 42% e 34% para lesões T2 novas ou alargadas e de 53% e 47% para lesões MRI com aumento de gadolínio. E houve também um benefício na perda de volume cerebral durante os dois anos com ozanimod (-0,69 e -0,71 vs. -0,94, ambos p<0,0001).
Não só a eficácia, mas também o perfil de segurança correspondiam aos da SUNBEAM e de estudos anteriores. Assim, não ocorreu nenhum bloco AV de ≥2. grau. A segurança cardíaca – uma questão a ser considerada com o fingolimod – foi avaliada como boa em geral com ozanimod. Não houve bradicárdias de primeira dose clinicamente relevantes. Os eventos cardíacos graves foram encontrados em 0% (1 mg) e 0,7% (0,5 mg) vs. 0,5% (IFN). 3% e 3,2% contra 4,1% de terapia descontinuada devido a acontecimentos adversos.
O promotor quer submeter o composto para aprovação nos EUA antes do final de 2017. Para a Europa, isto não deverá acontecer antes da primeira metade de 2018. Resta saber se o Swissmedic irá então apoiar a autorização por enquanto.
Nenhum significado no que diz respeito à progressão da deficiência
Numa análise conjunta de SUNBEAM e RADIANCE B, ozanimod perdeu significado sobre o IFN no ponto final “tempo para confirmar a progressão da deficiência em três meses”, com baixas taxas de progressão em todos os grupos. Na SUNBEAM eram 2,9% e 3,8% vs. 4,2% no final do estudo, e na RADIANCE (Parte B) 12,5% e 9,3% vs. 11,3%.
Globalmente, as taxas de progressão confirmadas ao longo de três meses na análise conjunta foram de 7,6%, 6,5% vs. 7,8% no final do estudo.
CONCERTO – Falha no ponto final primário
Laquinimod tem tido uma história algo turbulenta. O composto – um activador AhR – e o seu predecessor, Linomid, têm sido repetidamente estudados na EM, por vezes com sucesso, mas a substância e os seus derivados também levantaram profundas preocupações de segurança. Entre outras coisas, foram discutidos os efeitos nocivos no coração e vasos sanguíneos, bem como o aumento da taxa de cancro e da teratogenicidade em experiências com animais. Enquanto o desenvolvimento da linomida estava parado, o laquinimod continuou a ser investigado. Globalmente, o seu perfil de risco-benefício foi avaliado pela última vez como negativo pela EMA em 2014, especialmente porque o mecanismo de acção exacto não era claro e não se podia excluir a possibilidade de danos a longo prazo para os seres humanos. A substância activa nunca recebeu aprovação.
CONCERTO, o grande ensaio da fase III, deve lançar luz sobre questões de segurança e eficácia. Inicialmente, foram testadas duas doses orais (0,6 mg/d ou 1,2 mg/d), mas o braço com a dose mais elevada foi fechado em Janeiro de 2016. Agora verificou-se que o laquinimod falhou o ponto final primário, mesmo na dose mais baixa. Isto foi definido como “tempo para confirmar a progressão da deficiência ao longo de três meses”. Não houve benefício sobre o placebo nos participantes com EM recorrente (RRMS) (hazard ratio de 0,937; p=0,7057).
Assim, não beneficiou os iniciadores ter escolhido este ponto final em CONCERTO em vez da taxa anual de recaídas, como nos ensaios anteriores da fase III chamados ALLEGRO e BRAVO. Nessa altura, os efeitos sobre a progressão da deficiência tinham sido muito mais promissores do que os efeitos sobre a taxa de recaídas. Agora que a deficiência “ascendeu” ao ponto final primário, as diferenças desaparecem (causando longas caras mesmo entre os autores do estudo) – enquanto que permaneceram relevantes na taxa de impulso. Este último foi também significativamente reduzido em 25% no CONCERTO, tal como o número de lesões T1 com gadolínio após 15 meses (pontos finais exploratórios). Os parâmetros secundários da perda de volume cerebral (40% de melhoria em relação ao placebo no mês 15) e o tempo para a primeira recaída (28% de redução do risco) foram também significativamente positivos, enquanto que a progressão confirmada da incapacidade aos seis e nove meses não foi novamente significativamente diferente do placebo.
Assim, embora também haja coisas positivas a relatar, o desenvolvimento da substância activa no campo do RRMS é agora mais do que questionável. Estão em curso estudos que investigam o laquinimod noutras indicações, como a EM progressiva primária ou a doença de Huntington. Veremos se o ingrediente activo é mais convincente neste caso.
O perfil de segurança de 0,6 mg/d laquinimod em CONCERTO estava dentro do intervalo tolerável: Dor de cabeça, nasofaringite, dores nas costas e artralgia eram comuns. Globalmente, os autores não viram quaisquer dificuldades ou preocupações importantes no uso da droga. No entanto, considerações de segurança, principalmente de natureza cardiovascular, foram a razão para o encerramento precoce do braço de dose mais elevada em 2016. Resta, portanto, ver quais os caminhos sinuosos que o desenvolvimento da substância activa irá seguir.
Fingolimod também convence na infância
Os ensaios clínicos com populações pediátricas são geralmente raros. Portanto, o ensaio PARADIGMS controlado aleatoriamente, que investigou o fingolimod em pacientes RRMS com idades compreendidas entre os dez e os 17 anos, é uma excepção notável. É o primeiro ensaio da fase III a investigar a terapia de EM modificadora de doenças em doentes infantis. Consequentemente, os resultados foram recebidos com amplo interesse no congresso ECTRIMS/ACTRIMS. Porque embora possam ser raros, eles existem, os doentes que desenvolvem EM antes dos 18 anos de idade. Pensa-se que afecta 3-5% de todas as pessoas com EM. A taxa de empuxo é significativamente aumentada neste caso, nomeadamente de duas a três vezes em comparação com a população adulta. Existe um risco de incapacidade mais cedo do que nos doentes adultos com EM.
Pode o fingolimod, que mostrou uma redução considerável na taxa anual de recaídas nos ensaios FREEDOMS (mas em adultos), ajudar aqui? E a que custo é este benefício alcançado, ou seja, que efeitos secundários podem ser esperados na população pediátrica? Afinal, não existe actualmente nenhuma terapia baseada em provas para a população pediátrica. Há simplesmente uma falta de ensaios clínicos controlados aleatorizados que justificariam uma indicação clara. Com o PARADIGMS, isto está agora pronto para mudar.
O estudo comparou o peso corporal adaptado do dedo indicador (0,25-0,5 mg) com o interferão intramuscular beta-1a (30 µg/semana), para o qual, de acordo com o folheto informativo, dados publicados limitados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes entre 12-18 anos é o mesmo que em adultos. Os 215 pacientes tinham sofrido pelo menos uma recaída no último ano ou duas recaídas nos últimos dois anos ou apresentavam lesões por RM com gadolínio nos últimos seis meses antes da aleatorização. A fase cega do estudo dura até dois anos, a fase “open-label” outros cinco.
O parâmetro primário mostrou uma redução de risco relativo de 82% na taxa anual de recidivas (avaliada ao longo de até dois anos de tratamento): 0,67 vs. 0,12, (p<0,001). O tempo para a primeira recaída foi prolongado, 39% sob IFN e 86% sob fingolimod estavam livres de recaídas após dois anos. As imagens também mostraram reduções significativas em lesões T2 novas ou ampliadas e em lesões com aumento de gadolínio. A perda de volume cerebral foi menor após dois anos: -0,80 vs. -0,48 (p=0,014). Finalmente, foi observado um efeito significativo no tempo para confirmar a progressão da deficiência ao longo de três meses.
Em resumo, é um sucesso ao longo de toda a linha. Isto é de esperar com a extensão da aprovação. Mas e quanto aos efeitos secundários? Houve acontecimentos adversos mais graves com o fingolimod do que com o IFN (cerca do dobro, 18%). Estas incluíram ataques epilépticos (4 casos), leucopenia (2 casos), agranulocitose (1 caso) e bloco AV de 2º grau (1 caso). Contudo, os acontecimentos adversos regulares eram mais frequentes no IFN.
Globalmente, de acordo com os autores do estudo, o perfil de segurança provou ser consistente com o dos estudos com adultos – uma afirmação muito importante que faz com que a utilização do ingrediente activo também pareça razoável em crianças e adolescentes.
Fonte: 7th ECTRIMS-ACTRIMS 2017, 25-28 de Outubro de 2017, Paris (F).
