O gene KRAS é um dos oncogenes mais frequentemente mutantes em cancros humanos e representa assim um alvo promissor na terapia de vários tumores sólidos. O Sotorasib está actualmente a ser testado clinicamente como o primeiro inibidor do KRASG12C. Os dados actualizados da coorte completa da fase I foram recentemente publicados no New England Journal of Medicine.
Com o desenvolvimento do Sotorasib, é possível, pela primeira vez, um ataque direccionado da proteína KRAS. Este é mutado em muitos tumores sólidos diferentes. A mutação específica KRASG12C ocorre em cerca de 13% dos doentes com cancro do pulmão não pequeno (NSCLC), em 3-5% dos doentes com cancro colorrectal e em 1-2% dos doentes com outros tumores sólidos [1–4]. Foi identificado como um importante motor do crescimento de tumores e poderia assim desempenhar um papel importante na terapia oncológica no futuro, através de várias entidades tumorais. O potencial clínico da ligação selectiva e irreversível do sororasib ao KRASG12C está actualmente a ser testado no ensaio da fase I/II CodeBreaK 100 [5].
Primeiro estudo sobre seres humanos
O estudo CodeBreaK 100 está a investigar a segurança e eficácia da nova substância em doentes adultos com doenças tumorais localmente avançadas ou metastáticas e mutação KRASG12C. Todos os participantes são fortemente pré-tratados. Os dados do ensaio de fase I aberto, multicêntrico, no qual foram testadas diferentes doses principalmente em termos de segurança, estão disponíveis e foi concluído o recrutamento para o ensaio de fase II de braço único com os coortes NSCLC, bem como para o cancro colorrectal.
Globalmente, o estudo da fase I mostrou uma promissora actividade anti-tumoral do sororasibe, que era tomado oralmente uma vez por dia. O estudo incluiu 129 pacientes, dos quais 59 tinham NSCLC, 42 tinham cancro colorrectal (CRC) e 28 tinham outros tumores sólidos. A taxa de resposta objectiva em doentes com NSCLC foi de 32,2% e 88,1% deles mostraram doença estável com a nova terapia. A sobrevivência sem progressão mediana (PFS) neste subgrupo foi de 6,3 meses. Para os pacientes com NSCLC que receberam a dose mais elevada de 960 mg, a taxa de resposta e a taxa de controlo da doença foram ainda ligeiramente superiores. Os dados do grupo CRC não são tão promissores. Aqui, foi observada uma resposta objectiva em 7,1% dos pacientes e a taxa de controlo da doença foi de 73,8% com uma PFS mediana de 4 meses. Os autores também relatam uma resposta à terapia com o inibidor KRASG12C em carcinomas pancreáticos, endometriais e apêndices, bem como melanomas [5].
Os resultados do primeiro ensaio CodeBreaK-100 são esperançosos não só em termos de eficácia, mas também em termos de segurança. Não houve toxicidade dose-limitando ou mortes relacionadas com o tratamento. Em todos os subgrupos, as reacções adversas aos medicamentos ocorreram em 56,6% dos participantes no estudo, e 11,6% dos doentes experimentaram reacções adversas de grau 3 ou 4. Diarreia, elevação das enzimas hepáticas, fadiga e náuseas foram observadas com mais frequência [5]. Com estes resultados, o perfil de risco-benefício tem sido avaliado como extremamente positivo até agora.
Uma nova terapia orientada em breve?
Para confirmar os dados recolhidos até agora e para testar a utilização mais ampla do Sotorasib, está actualmente em curso o recrutamento para o ensaio global, aleatorizado e controlado activamente da fase III do CodeBreaK 200. Neste estudo, o soterasib é comparado com docetaxel na segunda linha em pacientes com NSCLC. Assim, pelo menos para o tratamento do KRASG12C, cancro do pulmão com mutação de células não pequenas, a substância activa poderia em breve receber aprovação. O potencial do soterasib e possivelmente de outros inibidores do KRAS noutras doenças oncológicas irá provavelmente manter os investigadores e médicos ocupados no futuro e poderá ser de grande importância para as pessoas afectadas.
Fonte: “Clinical Trial of Sotorasib (AMG 510): Dados da coorte completa da fase 1 publicados no New England Journal of Medicine”, 08.10.2020, Amgen Switzerland AG
Literatura:
- Neumann J, et al.: Frequência e tipo de mutações KRAS na análise diagnóstica de rotina do cancro colorrectal metastático. Prática Pathol Res 2009; 205(12): 858-862.
- Jones HG, et al: Genetic and Epigenetic Intra-tumour Heterogeneity in Colorectal Cancer. Mundo J Surg 2017; 41(5): 1375-1383.
- Wiesweg M, et al.: Impact of RAS mutation subtype on clinical outcomee-a cross-entity comparison of patients with advanced non-small cell lung cancer and colorectal cancer. Oncogene 2019; 38(16): 2953-2966.
- Canon J, et al: O inibidor clínico KRAS(G12C) AMG 510 conduz a imunidade anti-tumoral. Natureza 2019; 575(7781): 217-223.
- Hong DS, et al: KRAS. N Engl J Med 2020; 383(13): 1207-1217.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(5): 36
