Epidemiologia, aspectos fisiopatológicos e opções de tratamento

A diabetes mellitus é uma doença em crescimento com uma morbilidade e mortalidade muito elevadas. Afecta a micro e macrovasculatura de diferentes maneiras e pode assim levar a várias formas de doenças cardiovasculares no corpo humano. A mudança de estilo de vida continua a ser uma das estratégias terapêuticas importantes, mas vários medicamentos novos que surgiram ao longo dos últimos anos também demonstram uma melhoria nos resultados cardiovasculares.

Epidemiologia

A nível mundial cerca de 415 milhões de pessoas têm diabetes mellitus (DM) e prevê-se que este número aumente para 642 milhões em 2040 [1]. Isto significa que cerca de um em onze adultos em todo o mundo está preocupado. A cada seis segundos uma pessoa morre de DM. Mais de metade das taxas de mortalidade e uma quantidade crescente de taxas de morbilidade em doentes com DM estão relacionadas com doenças cardiovasculares [2]. O risco vitalício de desenvolvimento de DM na população europeia é de cerca de 30-40% e aumenta com a idade.

As taxas de eventos cardiovasculares (CV) em doentes do tipo 2 DM correlacionam-se bem com o grau de hiperglicemia [3]. Cada aumento de 1-mol/l de glucose plasmática em jejum prevê um aumento de 17% no risco de futuros eventos CV ou morte [4]. Um aumento de 1% na hemoglobina glicosilada (_HbA1c) está associado a um risco acrescido de 18% em eventos de CV e 12-14% na mortalidade por todas as causas [5]. A correlação entre a hiperglicemia e os eventos microvasculares é muito mais forte do que a da doença macrovascular. Um aumento de 1% de _HbA1c está associado a um aumento de 37% no risco de desenvolver retinopatia ou insuficiência renal [6].

Fisiopatologia da diabetes mellitus

Existem vários tipos de DM. Os mais importantes são o tipo 1 e o tipo 2 DM. O DM tipo 1 define uma condição induzida pela destruição auto-imune de células beta pancreáticas que normalmente começa em pacientes jovens e leva a uma deficiência absoluta de insulina. Numa pequena parte dos doentes, a doença surge em idade avançada ou a progressão é prolongada resultando na diabetes mellitus autoimune latente em adultos (LADA) do tipo 1 DM. O DM tipo 2 descreve uma condição caracterizada pela resistência à insulina, hiperinsulinemia compensatória e finalmente falha das células beta. O DM do tipo 2 é principalmente melhorado por um estilo de vida sedentário e uma dieta rica em calorias, levando particularmente à forma abdominal de obesidade. Existem também algumas outras formas pouco frequentes de DM, incluindo a DM gestacional, a DM maturacional dos jovens ou a DM induzida por cirurgia ou a intoxicação por drogas.

A DM leva a doenças microvasculares, incluindo retinopatia e nefropatia e neuropatia autonómica, bem como a doenças macrovasculares, especialmente doença arterial coronária (DAC), doença vascular periférica e doença arterial cerebrovascular. Também foi descrito um impacto directo na função do miócito cardíaco que leva à disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e à insuficiência cardíaca [7,8].

A marca distintiva da DM é a hiperglicemia. No entanto, a hiperglicemia por si só não é aparentemente o único factor responsável pelos danos cardiovasculares. A prediabetes e a presença de síndrome metabólica em doentes normoglicémicos estão associadas ao aumento das taxas de DAC e mortalidade excessiva [9]. Além disso, o controlo glicémico intensivo sozinho em doentes com DM não reduz necessariamente a mortalidade CV [10,11]. A etiologia dos danos cardiovasculares em doentes com DM é consequentemente multifactorial e mais complexa e ainda não é totalmente compreendida.

Impacto da Diabetes mellitus na doença macrovascular

O DM tem impactos macro e microvasculatura de diferentes formas. A macrovasculatura é geralmente afectada por aterosclerose induzida por dislipidemia. De facto, a grande maioria dos doentes com DM tem dislipidemia [12,13]. O padrão característico do aumento dos triglicéridos e da diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL) encontradas em doentes com DM é acompanhado por anomalias da estrutura das partículas de lipoproteínas [14]. A forma predominante de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no tipo 2 DM é a forma pequena e densa chamada lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). A produção de VLDL é promovida pelo aumento da libertação livre de ácidos gordos das células gordas resistentes à insulina no tecido adiposo para o fígado, o que prejudica a sensibilidade à insulina, bem como pelo aumento da lipogénese. Pequenas partículas LDL podem penetrar mais facilmente na parede arterial e formar placas arteriais. Além disso, estão mais dispostos à oxidação. A forma oxidada do LDL leva a uma resposta inflamatória ao atrair leucócitos para a íntima do vaso, formando células de espuma por ingestão lipídica e proliferação de leucócitos, células endoteliais e células musculares lisas resultando na formação de placa aterosclerótica [15]. Níveis elevados de ácidos gordos e triglicéridos livres em circulação promovem ainda a secreção de apolipoproteína B (ApoB) que se demonstrou estar associada a um risco acrescido de doença CV [16]. As propriedades protectoras do HDL podem ser concomitantemente prejudicadas no tipo 2 DM devido à alteração da estrutura da proteína [17].

Além disso, a diminuição da libertação do óxido nítrico vasodilatador (NO) devido ao stress oxidativo e à inflamação vascular promove a disfunção endotelial, um factor de risco aceite para a doença CV [18]. A diminuição da biodisponibilidade NO induzida pela deficiência de insulina é acompanhada por um aumento da secreção de endotelina-1, um potente vasoconstritor, conduzindo a um estado hiper-criador da vasculatura em doentes com síndrome metabólico e DM [19].

A grande maioria dos eventos CV em doentes diabéticos está relacionada com eventos tromboembólicos, principalmente enfarte do miocárdio [20]. Inegavelmente, os doentes diabéticos experimentam um estado hipercoagulável induzido por uma activação plaquetária melhorada e um aumento dos factores de coagulação no sangue. Concomitantemente, as propriedades anticoagulantes são diminuídas em doentes diabéticos, principalmente pela inibição do sistema fibrinolítico através de estruturas anormais do coágulo que são mais resistentes à degradação [21].

Impacto da Diabetes mellitus nas doenças microvasculares

As doenças microvasculares em doentes com DM têm impacto em pequenos vasos em todo o corpo, mesmo que a retinopatia, neuropatia autonómica ou nefropatia, sejam os efeitos mais endémicos. Enquanto que a aterosclerose é principalmente causa de doença macrovascular, a doença microvascular é afectada por uma variedade de mecanismos moleculares e celulares. O sistema nervoso autónomo é principalmente responsável pela auto-regulação vascular central do fluxo sanguíneo também do leito cardiovascular. As moléculas vasoconstritoras e vasodilatadoras produzidas pelas células endoteliais controlam a regulação vascular local, assegurando as actuais necessidades metabólicas do respectivo tecido. O DM conduz a neuropatia diabética autonómica (DAN) que prejudica a auto-regulação do fluxo sanguíneo microvascular cardíaco. A reserva de fluxo cardíaco, necessária para o aumento temporário do fluxo sanguíneo em caso de aumento da procura, demonstrou ser disfuncional em doentes com DM que apresentam DAN [22]. Isto pode, em parte, também ser responsável por um excesso de mortalidade cardiovascular observada em doentes com DAN [23]. Outra marca da disfunção microvascular no tipo 2 DM é o espessamento da membrana do porão induzido por hiperglicemia prolongada. A membrana espessada resulta na diminuição da troca de produtos metabólicos entre a circulação sanguínea e os tecidos e no aumento da permeabilidade microvascular para moléculas maiores como a albumina no rim. De facto, o aumento da microalbuminúria reflecte muito bem o grau de dano microvascular em toda a vasculatura do corpo [24].

Insuficiência cardíaca sistólica e diastólica em doentes com diabetes

No estudo UKPDS (UKPDS), cada 1% de aumento em _HbA1c foi associado a um aumento de 12% na insuficiência cardíaca (HF) [6]. A etiologia mais sugestiva da IC sistólica em pacientes com diabetes seria a cardiomiopatia isquémica induzida por eventos tromboembólicos devido a disfunção endotelial, oxidação de lípidos aterogénicos e um estado hipercoagulável. A cardiomiopatia diabética (DCM), uma condição associada à disfunção sistólica e diastólica, foi contudo demonstrada em doentes diabéticos sem qualquer prova macrovascular de DAC. DCM, é provavelmente provocado principalmente por doença microvascular e está associado a lesão miocárdica e fibrose e hiperpertrofia miocelular [25]. De facto, os doentes com DCM com reserva de fluxo coronário comprometida e DAN demonstram padrões típicos de disfunção diastólica como o tempo de enchimento diastólico precoce ou pressão atrial esquerda elevada [26].

Aspectos terapêuticos dos resultados da diabetes mellitus e do CV

Controlo glicémico: Considerando os dados anteriormente mostrados relativamente à forte associação entre a hiperglicemia e o resultado do CV em doentes diabéticos, um controlo glicémico rigoroso é considerado como uma opção para melhorar o prognóstico. Alguns estudos investigaram o efeito de um controlo glicémico intensivo versus convencional nos resultados de CV, com resultados na sua maioria contraditórios [27–29]. Embora a maioria destes ensaios tenha demonstrado uma diminuição das complicações microvasculares em pacientes aleatorizados para um controlo glicémico intensivo (em particular redução da nefropatia e retinopatia), não houve impacto nos eventos macrovasculares. Pelo contrário, os doentes aleatorizados a tratamento intensivo demonstraram taxas de hospitalização mais elevadas para hipoglicémia grave [30]. Um ensaio teve de ser interrompido prematuramente devido ao excesso de mortalidade por todas as causas e por CV após 3,7 anos no grupo de tratamento intensivo [29]. Uma possível revelação destes resultados inconsistentes pode ser encontrada em factores de risco CV concomitantes em doentes com DM, incluindo hipertensão arterial (AHT), dislipidemia e obesidade que superam o benefício do controlo glicémico óptimo. O grau de comorbidades CV relevantes existentes no início do controlo glicémico intensivo pode ter um impacto importante no sucesso deste tratamento. Os doentes diabéticos que conseguem um controlo glicémico rigoroso suficientemente cedo durante o seu curso da doença e antes de desenvolverem factores de risco CV concomitantes podem ter o maior benefício de um tratamento intensivo.

Enquanto o controlo glicémico intensivo em doentes com DM tipo 2 parece aumentar o risco de hipoglicémia, aumento de peso e mortalidade do CV, o mesmo não acontece com os doentes com DM tipo 1. Alguns estudos demonstraram um benefício em relação ao resultado microvascular e macrovascular em doentes diabéticos do tipo 1 aleatorizados a uma terapia glicémica intensiva (objectivo _HbA1c ≤7,0%) [31,32].

Um _HbA1c à medida objectivo dependendo da idade, história da doença, factores de risco CV concomitantes, bem como outras co-morbilidades, como proposto, por exemplo, pelas directrizes ACC/AHA, pode ser uma boa abordagem para melhorar o prognóstico CV em doentes diabéticos sem os expor a danos induzidos por hipoglicemia, aumento de peso ou aumento da mortalidade CV [33].

Tratamento não-médico (mudança de estilo de vida): A pedra angular de uma gestão bem sucedida de pacientes com DM tipo 2 é o controlo óptimo da co-morbilidade típica, incluindo obesidade, dislipidemia e AHT por mudanças de estilo de vida e tratamento médico.

A obesidade é uma co-morbilidade comum especialmente em pacientes diabéticos de tipo 2 e está associada a um resultado CV comprometido. As directrizes actuais recomendam uma perda de peso de 5% em doentes obesos com diabetes ou pré-diabetes [34]. Esta quantidade de perda de peso está associada a uma diminuição dos triglicéridos e a um aumento do HDL vasoprotector. Embora se tenha provado que uma perda de peso mais consequente reduz o risco de desenvolvimento de DM em indivíduos pré-diabéticos, as provas actuais mostram resultados contraditórios relativamente aos resultados de CV em doentes com DM já estabelecida [35]. Um estudo demonstrou um melhor resultado CV em pacientes do tipo 2 diabéticos com perda de peso moderada, enquanto outro estudo não demonstrou um impacto da perda de peso num parâmetro composto, incluindo mortalidade CV, enfarte do miocárdio e hospitalizações para angina pectoris [36,37].

A intervenção no estilo de vida em doentes diabéticos de tipo 2, a fim de perder peso, inclui uma mudança alimentar centrada na restrição calórica, um aumento do gasto energético através de uma actividade física diária apropriada e uma actividade aeróbica regular três a cinco dias por semana [33]. De facto, uma estratégia de intervenção de exercício intensivo em sujeitos com DM tipo 2 demonstrou, para além de melhorias na aptidão física, uma diminuição da _HbA1c, tensão arterial sistólica e diastólica, LDL, circunferência da cintura, índice de massa corporal, resistência à insulina, inflamação, e pontuação de risco CAD [38]. A actividade física regular através de um programa estruturado de exercícios aeróbicos e de resistência tem não só a capacidade de diminuir os valores de _HbA1c mas também de melhorar o prognóstico CV [6,39]. Uma meta-análise revelou que um programa de exercício estruturado de >150 minutos/semana foi capaz de diminuir os níveis de _HbA1c em 0,9% [40]. Esta diminuição está no intervalo observado pelo tratamento com medicamentos antidiabéticos orais actualmente utilizados, ou seja, inibidores DPP-4 ou GLP-1-agonista. A fim de alcançar resultados persistentes a longo prazo, recomenda-se contudo o reforço por parte dos profissionais de saúde [41,42].

Em indivíduos muito obesos, a cirurgia bariátrica pode ser a única opção para alcançar uma perda de peso persistente a longo prazo. Contudo, é necessária uma selecção cuidadosa de pacientes adequados para superar o risco peri-intervencional vs. o benefício a longo prazo da perda de peso [43].

A terapia nutricional médica (MNT) é recomendada a fim de prevenir a DM, gerir a DM existente, e prevenir, ou pelo menos atrasar a taxa de complicações de DM. O MNT é uma componente integral da educação para a autogestão da diabetes e é, portanto, sugerido a todos os níveis de prevenção da diabetes [44]. Os conselhos dietéticos incluem uma ingestão adequada de calorias totais, dando assim preferência a frutas, legumes, cereais integrais e fontes de proteínas com baixo teor de gordura [45]. A adesão às proporções exactas da ingestão total de energia fornecida pelos principais macronutrientes como os hidratos de carbono, proteínas parece menos importante [2,45]. No entanto, uma dieta de tipo mediterrânico parece aceitável, desde que os óleos monoinsaturados sejam utilizados como fonte de gordura, como demonstrado num estudo que utilizou azeite virgem [2,46].

Tratamento médico: Os antidiabéticos podem ser atribuídos a três mecanismos principais de acção: provedores de insulina, sensibilizadores de insulina ou inibidores de absorção de glicose [2]. O primeiro grupo inclui análogos humanos de insulina ou insulina, sulfonilureias, meglitinidas, agonistas receptores de glucagon-1 (GLP-1) e inibidores de dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). A metformina e a pioglitazona são os principais actores do segundo grupo. O terceiro grupo consiste em inibidores de alfa-glucosidase e inibidores de sódio-glucose-co-transporter-2 (SGLT-2). A diminuição estimada em _HbA1c com cada um destes agentes é de cerca de 0,5-1% com variações individuais consideráveis, dependendo da duração da doença e da farmacogenómica [2]. Normalmente pode ser necessária uma combinação de até três agentes a fim de atingir níveis satisfatórios de glucose no sangue.

O Metformin é recomendado como tratamento de primeira linha em doentes do tipo 2 DM, especialmente em doentes obesos [47]. É defendida cautela para com os doentes com função renal debilitada (especialmente quando o GFR <50 mL/min) devido ao aumento do risco de desenvolvimento de acidose láctica [48]. O aumento de drogas miméticas (antagonistas dos receptores de GLP-1 e inibidores de DDP-4) actuam principalmente estimulando a secreção endógena de insulina pancreática. Concomitantemente, aumentam a saciedade através de acções dedicadas ao tracto gastrointestinal (IG) e ao cérebro, o que os torna indispensáveis no tratamento de doentes diabéticos obesos, apesar de uma taxa relativamente elevada de efeitos secundários IG como náuseas. Outra nova classe de medicamentos antidiabéticos recentemente descoberta são os inibidores SGLT-2. Ao aumentar a excreção da glicose urinária, estes agentes melhoram o controlo glicémico independentemente da secreção de insulina com um baixo risco de hipoglicemia [49]. Também reduzem o peso corporal e a pressão sanguínea sem aumentos compensatórios da frequência cardíaca e têm alguns efeitos nos lípidos plasmáticos (aumento do HDL-C e LDL-C, sem alteração do HDL-C/LDL-C) [50]. O recentemente publicado “Cardiovascular Outcome Event Trial” em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2 (EMPA-REG OUTCOME) demonstrou que em pacientes do tipo 2 DM com empagliflozina de alto risco de doença CV (inibidor SGLT-2) reduziu o ponto final do evento cardíaco primário (morte por CV, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal) em 14%, principalmente por uma redução de 38% na mortalidade do CV. O Empagliflozin também reduziu as hospitalizações de IC em 35% sem afectar a hospitalização de angina instável [51]. Estas propriedades fazem desta classe de agentes uma opção de tratamento interessante, especialmente para pacientes do tipo 2 DM com HF e/ou AHT concomitantes. Um estudo recentemente publicado, demonstrou um melhor controlo glicémico com o inibidor SGLT-1 e 2 sotagliflozina quando adicionado à terapia padrão com insulina em doentes do tipo 1 DM, sugerindo um maior potencial terapêutico deste novo grupo de agentes [52].

Tratamento médico para importantes co-morbilidades comuns: AHT é uma co-morbilidade comum encontrada em pacientes particularmente com DM tipo 2, principalmente desencadeada pelo aumento da reabsorção de sódio renal devido à hiperinsulinemia, aumento do tom simpático, bem como aumento da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) [53]. O prognóstico dos doentes diabéticos com AHT é sombrio, com um aumento de 4 vezes nas taxas de eventos cardiovasculares [54]. Assim, o rastreio e tratamento de AHT em doentes com DM é obrigatório com um objectivo de tratamento de <140/85 mmHg [2]. Apesar das mudanças de estilo de vida, o tratamento farmacológico em pacientes diabéticos com AHT deve visar o bloqueio da actividade RAAS, de preferência por um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE-I) ou um bloqueador da angiotensina receptora (ARB) [55]. Quando a terapia combinada é necessária, há algumas provas que favorecem a adição de amlodipina em vez de um diurético a um ACE-I [55].

Outro achado típico associado a resultados deficientes em doentes com DM são as anomalias lipídicas. Há uma evidência sólida que apoia as estatinas como terapia de primeira linha de doenças lipídicas típicas associadas à DM. Cada redução de 1-mol/l de LDL sérico por estatina diminui os principais eventos de CV em 21% [56]. Se os valores-alvo de LDL não forem alcançados apenas pela terapia com estatina, ezetimibe pode ser adicionado para melhorar o resultado CV [57]. Novas provas confirmam o benefício da redução do colesterol pelos inibidores PCSK-9 em doentes com DM [58].

Conclusões

A diabetes mellitus é uma doença de rápida propagação, potencialmente letal, impulsionada por um estilo de vida sedentário e uma dieta rica em calorias. A diabetes afecta a micro e macrovasculatura a diferentes níveis e por diferentes mecanismos. Um rastreio sistemático das doenças cardiovasculares e co-morbilidades associadas à DM é essencial. A modificação do estilo de vida, em particular a actividade física regular e os conselhos dietéticos, se necessário juntamente com o tratamento médico, tem a virtude de mitigar o desolador resultado induzido pela DM. Várias opções de tratamento inovadoras que poderiam provar diminuir a mortalidade CV surgiram nos últimos anos. No entanto, continuam a ser cruciais campanhas de informação abrangentes para uma vasta população, a fim de evitar a DM.

Take-Home-Messages

• A diabetes mellitus é uma doença em crescimento com uma morbilidade e mortalidade muito elevadas.
• A diabetes afecta a micro e macrovasculatura de diferentes maneiras.
• A diabetes pode levar a disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, independentemente da ocorrência de doença arterial coronária.
• O controlo glicémico apertado é indicado apenas em grupos de doentes seleccionados.
• A mudança de estilo de vida, incluindo a actividade física regular e conselhos dietéticos, é a base do tratamento da diabetes.
• Vários novos agentes que demonstraram melhorias nos resultados cardiovasculares surgiram ao longo dos últimos anos.

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