Como é que o sistema imunitário muda ao longo da vida e que influência têm tais mudanças no desenvolvimento e tratamento da esclerose múltipla? As respostas a estas e outras perguntas semelhantes foram dadas pelo Prof. Amit Bar-Or (EUA) e Prof. Jiwon Oh (CAN) num simpósio.
“Nos últimos 25 anos, a terapia da esclerose múltipla mudou fundamentalmente”, explicou o Prof. David Bates, MD (UK), presidente do simpósio. “Isto também melhorou a esperança de vida dos pacientes. Há, portanto, cada vez mais pacientes com esclerose múltipla (EM) numa idade mais avançada. Além disso, a proporção de doentes que são diagnosticados com a doença com mais de 60 anos de idade está a aumentar. “No outro extremo do espectro etário, cada vez mais crianças estão a ser diagnosticadas com doenças desmielinizantes adquiridas, incluindo crianças com EM”, continuou o Prof Bates. Finalmente, entre os dois extremos da idade encontra-se uma fase da vida em que o planeamento familiar também desempenha um papel central para muitos pacientes. Isto também é importante no contexto da EM e da sua terapia.
Poucas opções de tratamento para pacientes pediátricos
Como o Prof. Dr. Amit Bar-Or (EUA) explicou mais detalhadamente, o conceito de desenvolvimento da EM na idade adulta baseia-se no pressuposto de que, devido à interacção de múltiplos genes e factores ambientais, existe uma regulação deficiente do sistema imunitário na periferia e uma resposta imunitária direccionada ao longo do tempo, o que leva às mudanças típicas da EM. “Embora possa haver um número igual de genes envolvidos no desenvolvimento da EM pediátrica, o período de exposição a factores ambientais é certamente mais curto”, sugeriu o orador. Além disso, é uma tarefa fundamental do sistema imunitário reagir a todo o tipo de influências. “No entanto, isto altera-o. Por conseguinte, pode ser difícil distinguir tais alterações fisiológicas – que não são um alvo terapêutico potencial – das patológicas. Devido à sua idade, as crianças têm ainda menos mudanças deste tipo, o que pode tornar a investigação mais fácil”. Por exemplo, estudos descobriram que certas subpopulações anormais de células T são detectáveis em crianças com EM [1].
“Se uma criança desenvolve esclerose múltipla, isso acontece tipicamente durante a puberdade”, disse o Prof. Jiwon Oh, MD (CAN). Tal como com os pacientes adultos, a EM pediátrica afecta significativamente mais raparigas do que rapazes. Se a taxa de recidivas for elevada na fase inicial da doença, isso correlaciona-se com um mau prognóstico [2,3]. “Nos primeiros dez anos da EM, a incapacidade física raramente se desenvolve em doentes pediátricos. Contudo, a longo prazo, a incapacidade irreversível ocorre dez anos antes nestes doentes do que nos doentes em que a doença se manifesta na idade adulta”, continua o Prof Oh. “Contudo, as mudanças cognitivas já ocorrem no primeiro ano da doença, que podem progredir rapidamente se não forem tratadas”. Por conseguinte, o objectivo terapêutico para os doentes pediátricos com EM é parar precocemente a actividade da doença [4]. No entanto, quase não existem opções de tratamento para crianças. Várias terapias modificadoras de doenças (DMTs), tais como peginterferon beta-1a, fumarato de dimetilo, teriflunomida e também alemtuzumab, estão actualmente a ser estudadas em doentes pediátricos.
A eficácia e a segurança a longo prazo são importantes
O uso precoce da terapia é indicado não só para doentes pediátricos mas também para doentes adultos com EM, uma vez que o tempo entre o diagnóstico e o início da terapia tem uma influência na progressão da doença [5]. “Se for escolhida uma terapia altamente eficaz, pode controlar melhor a progressão, mas pode colocar o paciente em maior risco de efeitos secundários”, explicou o Prof Oh. Os dados sobre utilização a longo prazo e segurança estão agora disponíveis para vários DMTs. Os dados apresentados na ECTRIMS incluíam dados de segurança e eficácia do fumarato de dimetilo em EM recorrente ao longo de um período de tratamento de 10 anos [6]. Durante este período, 73% dos pacientes não tiveram qualquer recidiva ou apenas uma recidiva. A taxa de impulso anual ajustada para os anos 0 a 10 é de 0,107. No ano 10, 79% dos pacientes tinham um EDSS de ≤3.5. Em 64% dos pacientes, não se tinha verificado qualquer progressão confirmada da incapacidade ao longo dos dez anos. Além disso, não foram observadas quaisquer descobertas novas ou inesperadas em matéria de segurança durante todo o período. A taxa de infecções graves e de malignidades manteve-se estável.
A situação da vida influencia a escolha da terapia
A parte seguinte do simpósio foi sobre esclerose múltipla e gravidez. Sabe-se que há uma redução substancial na taxa de recidivas durante a gravidez [7]. Por um lado, isto é explicado por alterações induzidas por hormonas no sistema imunitário materno. Por outro lado, os antigénios fetais interagem directamente com o sistema imunitário materno e induzem a produção de células T reguladoras [7]. Em relação à escolha da terapia para pacientes com EM, o Prof. Oh disse: “A escolha inicial de um agente terapêutico é influenciada, entre outras coisas, pelo facto de estar ou não planeada uma gravidez num futuro próximo. Além disso, o paciente também precisa de ser informado sobre quais os agentes terapêuticos que devem ter um período de washout e quanto tempo este deve durar”. Ela também assinalou que não existem actualmente dados suficientes de estudos prospectivos sobre o curso da gravidez para a maioria dos agentes terapêuticos disponíveis. “Temos dados relativamente extensos e também bastante tranquilizadores de vários registos sobre as substâncias mais antigas – os interferões beta e o acetato de glatiramer”, disse ela.
Sem directrizes para a terapia de doentes com EM mais idosos
Finalmente, no final do simpósio, foram discutidos os doentes idosos com EM. Uma hipótese é que as mudanças relacionadas com a idade e a terapia no sistema imunitário têm um efeito (super)aditivo nestes pacientes e que os processos fisiológicos de imuno-envelhecimento e inflamação são acelerados como resultado [8]. Os dados de uma meta-análise também sugerem uma falta de efeito de DMT em doentes com mais de 53 anos de idade. “Contudo, os resultados de uma análise de subgrupo dos ensaios de fumarato de dimetilo pivotal em EM recorrente-remitente mostraram um efeito claro em vários parâmetros de actividade de ressonância magnética da doença mesmo em doentes com mais de 40 anos”, salientou o Prof Oh. “Algo semelhante foi também mostrado para o peginterferon beta-1a em pacientes com mais de 50 anos, mas os números de pacientes eram relativamente pequenos aqui”. Como procedimento na prática diária, o Prof. Oh recomendou iniciar a DMT em pacientes com mais de 55 anos de idade apenas no caso de EM obviamente activa (clinicamente e por ressonância magnética). “Infelizmente, se um doente tiver mais de 55 ou 60 anos e parecer clinicamente estável em DMT, não há boas directrizes sobre se deve ou não continuar a terapia”. Também não é claro como proceder com um doente se a incapacidade progride, apesar de não haver provas de actividade da doença na imagiologia e de não haver recaídas. “Pessoalmente, tomo aqui uma decisão individual, caso a caso”, diz o Prof.
Fonte: Simpósio “Da EM pediátrica à imunosenescência – uma discussão interactiva”. 35º Congresso do Comité Europeu de Tratamento e Investigação em Esclerose Múltipla, 13 de Setembro de 2019, Estocolmo/S.
Literatura:
- Mexhitaj I et al. Efeito anómalo e subconjuntos de células T reguladoras em esclerose múltipla pediátrica. Brain 2019; 142: 617-632.
- Chitnis T, et al: Ensaio de fingolimod versus interferon beta-1a na esclerose múltipla pediátrica. N Engl J Med 2018; 379: 1017-1027.
- Alroughani R, Boyko A: Esclerose múltipla pediátrica: uma revisão. BMC Neurol 2018; 18: 27.
- McGinley M, Rossman IT, et al: Bringing the HEET: The Argument for High-Efficacy Early Treatment for Pediatric-Onset Multiple Sclerosis. Neuroterapêutica 2017; 14: 985-998.
- Kavaliunas A, et al.: Importância do início precoce do tratamento no curso clínico da esclerose múltipla. Mult Scler. 2017; 23: 1233-1240.
- Gold R, et al: Segurança Global e Eficácia Durante 10 Anos de Tratamento com Fumarato Dimetil de Libertação Atrasada em Pacientes com Esclerose Múltipla Retirada por Relapso. Ectrims 2019; Resumo P1397.
- Patas K, et al: Gravidez e esclerose múltipla: conversa feto-materna cruzada imune e as suas implicações para a actividade da doença. J Reprod Immunol 2013; 97: 140-146.
- Schweitzer F, et al: A idade e os riscos de alta eficácia da doença que modifica os fármacos na esclerose múltipla. Curr Opinião Neurol 2019; 32: 305-312.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2020; 18(1): 38-39 (publicado 28.1.20, antes da impressão).
