Estado dos novos anticoagulantes

Na prevenção primária e secundária em doentes com fibrilação atrial (FA), após um longo período de monopólio dos antagonistas da vitamina K (VKA), novas substâncias como o dabigatran, o rivaroxaban e o apixaban forneceram provas de igual eficácia. As novas substâncias parecem mostrar vantagens claras sobre a “velha” VKA (dosagem fixa, sem controlos de coagulação, menos interacções com alimentos e outros medicamentos). No entanto, com base nos estudos actuais, nenhuma das novas substâncias tem uma vantagem clara sobre as outras.

Que pacientes são candidatos à prevenção primária ou secundária no FCR para os novos anticoagulantes orais? Do ponto de vista actual, trata-se de pacientes com FCR cujo ajustamento a um INR terapêutico se revela difícil com o VKA ou que não querem uma amostragem regular de sangue ou cuja implementação é difícil (por exemplo, a longa distância até ao próximo médico). Isto também pode ser aplicado a pacientes após acidente vascular cerebral devido a fibrilação atrial.

Que pacientes (continuar a) recebem VKA? Não há indicação para mudar pacientes que tenham estado estáveis durante anos sob terapia VKA e, em particular, que tenham valores de INR estáveis dentro da gama terapêutica, para uma das novas substâncias. Além disso, a terapia com AGV continuará a ser necessária em doentes com insuficiência renal grave ou doentes que necessitem de terapia com um medicamento que interaja com os novos OAK (por exemplo, ketoconazol) ou que tenham outra indicação de AGV (por exemplo, uma substituição mecânica da válvula cardíaca).

A prevalência global da fibrilação atrial (FA) é de 0,4-1% na população, tornando-a a arritmia cardíaca mais comum em adultos, com a prevalência a aumentar de <1% nos menores de 60 anos para aproximadamente 8% nos maiores de 80 anos de idade [1]. O AVC cerebral é uma complicação temida do FCR. O risco de AVC é aumentado em 5 vezes por fibrilação atrial, independentemente de outros factores de risco [2].

Evitar a formação de trombos é a estratégia terapêutica central para a prevenção primária e secundária de AVC em doentes com FCR. Para este fim, os anticoagulantes orais (OACs) do grupo de antagonistas da vitamina K (VKAs, por exemplo warfarina nos EUA e fenprocoumon ou acenocoumarol na Europa) têm sido utilizados há décadas. O seu efeito na prevenção de ataques isquémicos foi comprovado desde o início dos anos 90 [3, 4]. Com uma redução do risco relativo de 64% e uma redução do risco absoluto de 2,7% por ano em relação ao placebo, estão entre as terapias mais eficazes de sempre na prevenção de eventos embólicos cerebrais. 37 pacientes precisam de ser tratados com um VKA para evitar um AVC [5, 6]. Isto aplica-se tanto à prevenção primária como à secundária.

Sob estes aspectos, esta forma de terapia pode ser considerada muito bem sucedida. No entanto, na prática clínica apenas cerca de 60% dos pacientes que têm indicação para uma VKA são tratados em conformidade [7].

O tratamento com antagonistas de vitamina K está associado a vários obstáculos e desafios farmacológicos. É necessária uma monitorização contínua da dosagem com medição do efeito anticoagulante (International Normalised Ratio, INR). O efeito é muitas vezes individualmente imprevisível e dependente de vários polimorfismos [8, 9]. As interacções com outros medicamentos e com os alimentos são problemáticas e requerem um ajustamento da dose. As doenças concomitantes também levam a uma alteração do metabolismo.

O desenvolvimento de novas substâncias do grupo de inibidores do factor oral Xa e trombina proporcionou novas opções no campo da anticoagulação oral. Algumas substâncias provaram o seu efeito em estudos de eficácia correspondentes e foram recentemente aprovadas para a profilaxia do tromboembolismo na fibrilação atrial na Suíça. Uma nova era na história dos anticoagulantes orais parece ter começado [10]. O Rei (VKA) está morto [11]? Já não precisamos da VKA [12]? Que propriedades têm as novas substâncias? A seguir, será feita uma tentativa para responder a estas questões. Fazemos um breve resumo da situação actual do estudo e abordamos aspectos práticos.

Apixaban

Apixaban ^(Eliquis®) é um inibidor directo do factor Xa. É largamente eliminada a hepatobiliar, sendo também cerca de 25% excretada renalmente [13]. O efeito do apixaban na prevenção do AVC foi testado em dois grandes ensaios clínicos.

No ensaio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), 18 201 pacientes com FVC foram tratados com uma dose de 5 mg apixaban duas vezes por dia ou com warfarin [14, 15]. A taxa de eventos de endpoints primários (AVC ou embolia sistémica) após um período médio de observação de 1,8 anos foi de 1,37% no grupo apixaban e 1,60% no grupo warfarin (HR 0,79, 95% CI 0,66-0,95; p=0,01 para superioridade). A hemorragia maior ocorreu estatisticamente menos frequentemente no grupo apixaban a 2,13% por ano do que no grupo warfarin a 3,09% por ano (HR 0,69, 95% CI 0-60-0-80; p<0,001). A mortalidade foi reduzida em 11% (HR 0,89, 95%CI 0,80-0,99; p=0,047).

Num segundo estudo, o estudo AVERROES (Apixaban versus Ácido Acetilsalicílico para Prevenir o AVC em Pacientes com Fibrilação Atrial Que Tiveram Falha ou São Incapazes de Tratamento com Antagonista de Vitamina K), o efeito do apixaban (dose 5 mg duas vezes por dia) em comparação com o ácido acetilsalicílico (ASA) (dose 81-324 mg diariamente) foi investigado em 5599 pacientes, que tinham FVC e ou tinham contra-indicações à terapia com warfarina ou não estavam dispostos a receber terapia com warfarina. [16]. O ponto final primário (derrame ou embolia sistémica) foi idêntico ao estudo ARISTOTLE.

O julgamento foi interrompido prematuramente pelo Comité de Dados e Segurança porque a superioridade clara do apixaban podia ser calculada. O período médio de observação foi de 1,1 anos. Um total de 51 eventos endpoint foram observados no grupo apixaban (1,6% por ano) e 113 no grupo ASA (3,7% por ano) (HR 0,45, 95% CI 0-32-0-62; p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa nas taxas de hemorragias, com 44 casos (11 hemorragias intracerebral, ICB) no grupo apixaban (1,4% ou 0,4% ICB por ano) contra 39 (13 ICB) casos no grupo ASA (1,2% ou 0,4% ICB por ano) (FC para apixaban, 1,13, 95% CI 0-74-1,75; p=0,57).

Dabigatran

Dabigatran etexilate (Prodrug) ou dabigatran (Pradaxa®) é um inibidor directo da trombina que está disponível no mercado europeu desde 2008 e também foi aprovado na Suíça desde Maio de 2012 para a profilaxia de embolias no VCF. Dabigatran é excretado a cerca de 80% através do rim e não é metabolizado através do CYP3A4. Na UE, a dabigatran está contra-indicada em insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min).

A eficácia da dabigatran foi testada no ensaio RE-LY (Randomised Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) em 18.113 doentes com FVC e pelo menos um factor de risco adicional de AVC [17]. Os pacientes foram randomizados em três braços de estudo 1:1:1 com duas doses cegas de dabigatran (110 mg ou 150 mg duas vezes por dia) e um grupo de warfarin de rótulo aberto (alvo INR 2.0-3.0). O período médio de acompanhamento foi de dois anos. Os parâmetros primários foram o derrame cerebral e a embolia sistémica, com avaliação cega utilizando o método PROBE (prospective randomised open with blinded endpoint evaluation). A taxa de eventos de parâmetros primários foi de 1,71% por ano no grupo warfarin, 1,54% por ano no grupo dabigatran 2 x 110 mg (RR 0,90, 95% CI 0,74-1,10; p<0,001 para não-inferioridade) e 1,11% por ano no grupo dabigatran 2 x 150 mg (RR 0,65, 95% CI 0,52-0,81; p<0,001 para superioridade). A hemorragia maior foi significativamente menor a 2,87% por ano no grupo dabigatran 110 mg do que a 3,57% por ano no grupo warfarin (RR 0,80, 95% CI 0,70-0,93; p=0,003) mas comparável a 3,32% por ano no grupo dabigatran 150 mg (RR 0,93, 95% CI 0,81-1,07; p=0,31). A taxa de AVC hemorrágica foi maior com warfarin (0,38% por ano) do que com dabigatran 110 mg (0,12% por ano, RR 0,31, 95%-CI 0,17-0,56; p<0,001) e também com dabigatran 150 mg (0,10% por ano, RR 0,26, 95%-CI 0,14-0,49; p<0,001). Uma análise de subgrupo para prevenção secundária em doentes com antecedentes de AIT ou AVC mostrou um resultado comparável ao do estudo principal [18].

Rivaroxaban

Rivaroxaban (Xarelto
_^®
) é um inibidor directo do Factor Xa que tem sido aprovado na Europa pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) desde 2008 para a profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes adultos submetidos a cirurgia electiva do joelho ou de substituição da anca. Desde Abril de 2012, foi também aprovado na Suíça para a prevenção de AVC em fibrilhação atrial não-valvular. O Rivaroxaban tem farmacocinética dose-dependente. Um terço é excretado não metabolizado na urina e dois terços metabolizado no fígado, metade do qual é excretado hepatobiliar e metade renal. Apesar de uma proporção relevante de eliminação renal, não há contra-indicação na insuficiência renal ligeira a moderada (depuração de creatinina 30-79 ml/min).

O efeito do rivaroxaban (dose diária de 20 mg ou 15 mg numa depuração de creatinina de 30-49 ml/min) foi testado no estudo ROCKET-AF (Rivaroxaban uma vez por dia inibidor do Factor Oral Xa em comparação com o Antagonismo da Vitamina K para a Prevenção do AVC e Ensaio de Embolia em Fibrilação Atrial) num desenho duplo-cego e duplo contra a warfarina em 14 264 pacientes. [19]Os pacientes receberam uma combinação do respectivo OAK e do placebo complementar, incluindo o placebo. testes regulares de INR num laboratório central com valores reais ou “fictícios” e o correspondente ajuste da medicação. O ponto final do estudo foi também a ocorrência de um AVC ou embolia sistémica. Na análise por protocolo (PP), este parâmetro foi observado a 1,7% por ano no grupo rivaroxaban e 2,2% por ano no grupo warfarin (HR 0,79, 95% CI 0-66-0.96; p<0,001 para a não-inferioridade). Da mesma forma, na análise de intenção de tratamento (ITT), o rivaroxaban era não-inferior à warfarina com 2,1% de eventos finais por ano em comparação com a warfarina com 2,4% por ano (HR 0,88, 95% CI 0,75-1,03; p<0,001 para não-inferioridade e p = 0,12 para superioridade). Intracraniano (0,5 vs. 0,7% por ano, FC 0,67, 95% CI 0,47-0,93; p=0,02) e hemorragia fatal (0,2 vs. 0,5% por ano, FC 0,50, 95% CI 0,31-0,79; p=0,003) ocorreram menos frequentemente com rivaroxaban. Uma análise de subgrupos em pacientes que já tinham sofrido um AVC ou AIT não mostrou diferenças na eficácia em comparação com pacientes sem tal história, demonstrando assim uma eficácia comparável tanto na prevenção primária como secundária de AVC [20].

Comparação dos novos anticoagulantes

As três novas substâncias mostraram não-inferioridade à warfarina em grandes ensaios aleatorizados. Infelizmente, não há nenhum estudo que compare directamente as novas substâncias. Assim, devido a desenhos ligeiramente diferentes, bem como a diferentes populações de estudo, diferentes vantagens e desvantagens podem ser calculadas em cada estudo, sem que os números absolutos sejam comparáveis uns com os outros.

Actualmente, não é possível julgar qual a substância com a maior eficácia ou a melhor relação benefício/risco. Uma indicação poderia ser dada pelo número necessário para o tratamento (NNT = número de pacientes que precisam de ser tratados para evitar 1 evento), que é 625 para dabigatran 2 x 110 mg, 172 para dabigatran 2 x 150 mg, 303 para apixaban e 200 para rivaroxaban. Assim, a dose elevada de dabigatran mostra a maior eficácia na profilaxia do AVC, enquanto que o apixaban mostra a menor taxa de sangramento. Interessante para o neurologista é o facto de no estudo ROCKET-AF (rivaroxaban) os pacientes tenderem a estar mais doentes e terem uma pontuação CHADS2 mais elevada (média: 3,5) do que nos estudos com apixaban e dabigatran (cada um com uma média de cerca de 2,0).

Todos os compostos têm demonstrado alguns benefícios comuns e substanciais em comparação com a VKA: a) Dosagens fixas independentemente da idade, sexo e peso; b) Nenhuma interacção com alimentos e poucas interacções com outros medicamentos; c) Não há necessidade de monitorização de INR; (d) Menores ou comparáveis riscos de hemorragia e, em particular, um menor risco de hemorragia intracerebral.

Perguntas abertas

Controlo da coagulação e trombólise sob os novos OAK

Surge um grande desafio no que diz respeito às novas substâncias na situação de AVC cerebral agudo e à questão da terapia aguda. Embora a actual situação de coagulação dos VKAs possa ser determinada rápida e facilmente, mesmo com dispositivos portáteis, através do INR, esta possibilidade não existe actualmente para as novas substâncias. Contudo, os testes de urina para detectar os metabolitos de dabigatran e rivaroxaban na urina estão actualmente em desenvolvimento [21]. Para dabigatran, há provas de que os valores normais de tempo de trombina (TT), tempo de trombina parcial activada (aPTT) ou “tempo de coagulação de escarin” indicam uma situação normal de coagulação [22]. Com rivaroxaban e apixaban, pode medir-se a actividade do factor Xa específico do composto. Parece haver um consenso geral de que a toma de uma das novas substâncias nas últimas 48 horas é uma contra-indicação absoluta para a trombólise.

Hemorragias intracerebrais

Outro problema surge na situação de uma hemorragia, especialmente no contexto de uma temida hemorragia intracerebral. Não existe antídoto específico para nenhuma das novas substâncias. O que todos eles têm em comum, contudo, é, por um lado, a sua curta semi-vida plasmática e o facto de apenas inibirem um factor específico da cascata de coagulação e não a produção extensiva de vários factores de coagulação como os VKAs. Nos vários ensaios clínicos, a administração de factores de coagulação foi sobretudo recomendada, baseada em parte em resultados de modelos de hemorragia pré-clínica.

Conformidade

Até agora, os pacientes com FCR têm estado estreitamente ligados ao seu médico de clínica geral ou médico assistente devido à necessidade de controlos frequentes de INR. Esta ligação é eliminada através da dosagem fixa das novas substâncias. Só o tempo dirá que efeitos isto terá nos pacientes em geral e, em particular, na sua conformidade em tomar a sua medicação na ausência de provas laboratoriais-químicas de que estão a tomá-la regularmente.

Conclusão

Após 60 anos de monopólio dos antagonistas da vitamina K para a prevenção primária e secundária em doentes com fibrilação atrial, novas substâncias forneceram agora provas da sua eficácia. Embora as novas substâncias apresentem vantagens claras sobre o VKA (dosagem fixa, nenhum controlo de coagulação, menos interacções com alimentos e outros medicamentos), não existe actualmente nenhuma vantagem clara para nenhuma das substâncias em relação aos seus concorrentes.

Que pacientes (continuar a) recebem VKA?

Não há indicação para mudar pacientes que tenham estado estáveis durante anos na terapia VKA, e em particular que tenham valores de INR estáveis dentro da gama terapêutica, para uma das novas substâncias. Tais pacientes também não foram incluídos nos estudos. A terapia por VKA também continuará a ser necessária em doentes com insuficiência renal grave ou doentes que necessitem de terapia com um medicamento que interaja com os novos OAK (por exemplo, ketoconazol) ou que tenham outra indicação de VKA (por exemplo, substituição mecânica da válvula cardíaca).

Que pacientes são candidatos para o novo OAK?

Os dados do estudo aqui apresentados referem-se exclusivamente à prevenção primária e secundária no FCR. Para algumas substâncias, existem indicações adicionais, estritamente definidas. Do ponto de vista actual, os candidatos ideais para as novas substâncias são pacientes com FCR cuja adaptação a um INR terapêutico se revele difícil com o VKA, ou que não desejem obter amostras de sangue regulares, ou que tenham dificuldade em fazê-lo (por exemplo, a longa distância até ao médico mais próximo). Se os doentes em prevenção secundária após AVC ou AIT beneficiam da maior eficácia não está claro nos estudos actuais. Os doentes com risco acrescido de hemorragia intracerebral poderiam também ser candidatos às novas substâncias, embora também aqui não possa ser dada uma resposta clara com base na situação actual do estudo.

David Seiffge

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CARDIOVASC 2013; N.º 1: 22-26