A atrofia muscular espinhal tipo 1 (SMA1) é uma doença neurológica congénita com fraqueza muscular grave e desperdício (atrofia muscular). Sem tratamento, as crianças afectadas mal atingem a idade de três anos. No entanto, há já alguns anos que existem opções de tratamento que dão grandes esperanças. E com razão, como o estudo europeu fase 3 “STR1VE-EU” demonstrou agora mais uma vez [1], que avaliou a eficácia e segurança do medicamento onasemnogen-abparvovec.
A atrofia muscular espinhal tipo 1 (SMA1) torna-se geralmente sintomática no período neonatal. Se não forem tratados, os bebés normalmente não atingem nenhum dos marcos de desenvolvimento, tais como controlo da cabeça, sentar-se livremente ou rastejar e andar. Devido à fraqueza dos músculos de deglutição, a nutrição oral completa é geralmente impossível, de modo que a alimentação por sonda é adicionalmente necessária. Se não for tratada, a maioria das crianças morre nos primeiros dois anos de vida devido a insuficiência muscular respiratória ou infecções respiratórias. A causa da SMA tipo 1 é uma mutação genética autossómica recessiva (mutação genética “perda de função”), que leva a uma perda de função na medula espinal das vias nervosas que conduzem aos músculos (segundo neurónio motor), de modo a que as células musculares não recebam quaisquer sinais nervosos. O gene “survival motor neuron-1” (SMN-1) no cromossoma 5 é afectado. Os códigos do gene SMN-1 para a proteína SMN, que é necessária para a sobrevivência e função dos neurónios motores.
O estudo multicêntrico, com rótulo aberto fase 3 “STR1VE-EU” [1] avaliou a terapia de substituição genética com o medicamento onasemnogen abeparvovec (Zolgensma®), que foi aprovado na Alemanha desde 2020. A preparação é administrada uma vez como uma infusão intravenosa, vírus modificados molecularmente introduzem o gene SMN humano funcional nos núcleos celulares (terapia genética baseada em vectores), para que a proteína SMN correcta possa então ser produzida. O ensaio STR1VE-UE avaliou a eficácia e a segurança; os critérios de inclusão foram mais amplos do que no ensaio STR1VE-US (pelo que os bebés mais gravemente doentes eram elegíveis). Participaram nove centros (hospitais e clínicas universitárias) em Itália, Reino Unido, Bélgica e França. De Agosto de 2018 a Setembro de 2020, 41 crianças com menos de seis meses (180 dias) com SMA tipo 1 foram rastreadas e 33/34 completaram o estudo. A idade média na infusão foi de 4,1 meses (IQR 3,0 a 5,2). Durante o período de acompanhamento ambulatório, foram realizados exames semanais durante quatro semanas (começando no dia 7 após a infusão), seguidos de controlos uma vez por mês até ao final do estudo. O resultado principal foi a capacidade das crianças de se sentarem livremente durante pelo menos dez segundos até à idade de 18 meses (de acordo com a definição da OMS / “Estudo de Referência de Crescimento Multicêntrico”). A eficácia do tratamento foi comparada com o curso natural da doença no coorte PNCR (“Pediatric Neuromuscular Clinical Research”).
14/32 crianças (44%) atingiram o ponto final primário na última visita de acompanhamento – em comparação com 0/23 crianças não tratadas na coorte PNCR (p<0,0001). Uma criança tinha morrido de hipoxia no decurso de uma infecção respiratória, independentemente do estudo. 31/32 de crianças tratadas (97%) sobreviveram sem ventilação de apoio durante 14 meses contra 6/23 crianças PNCR (26%; p<0,0001). 32/33 crianças tiveram pelo menos um acontecimento adverso e 6/33 (18%) tiveram acontecimentos adversos que foram classificados como graves e relacionados com o medicamento em estudo. Os efeitos secundários mais comuns foram a febre (67%), infecções das vias respiratórias superiores (33%) e elevação da enzima hepática (27%).
“Em contraste com o estudo dos EUA, que excluiu os bebés com ventilação inicial ou alimentação por tubo, o estudo da UE também incluiu bebés com SMA tipo 1 parcialmente sintomática grave”, explica a Professora Christine Klein, Past-Presidente da DGN. “No entanto, o medicamento mostrou uma boa eficácia global, e os marcos de desenvolvimento foram alcançados pela maioria das crianças. Durante o curso do estudo, quase 90% não precisaram de alimentação por tubo e mais de 90% permaneceram sem ventilação de apoio”. O perfil de risco-benefício também poderia ser descrito como favorável, os efeitos secundários foram bem geridos e não houve preocupações de segurança que teriam exigido a conclusão do estudo. Outros estudos precisam agora de monitorizar o efeito a longo prazo e a segurança.
Fonte: Sociedade Alemã de Neurologia
Literatura
[1] Mercuri E, Muntoni F, Baranello G et al. Onasemnogene abeparvovec terapia genética para a atrofia muscular espinal sintomática infantil tipo 1 (STR1VE-EU): um ensaio de fase 3, com um único braço, multicêntrico e com um rótulo aberto. Lancet Neurol 2021 Oct;20 (10): 832-841 doi: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.
