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  • A terapia de Parkinson

Estudos sobre α-synuclein-binding antibodies disappointed

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    • Neurologia
    • RX
  • 5 minute read

A doença de Parkinson é uma doença cronicamente progressiva e neurodegenerativa que pode levar rapidamente a uma grande redução da qualidade de vida devido aos seus sintomas motores se não for tratada. Actualmente, só existem terapias para melhorar os sintomas. Patogenicamente, a doença de Parkinson leva a depósitos de alfa-sinucleína no cérebro. Por conseguinte, esperava-se que ao prevenir tais agregações de proteínas, a progressão da doença pudesse também ser travada. Dois anticorpos com este modo de acção desiludiram agora os ensaios. A investigação de uma terapia causal deve no entanto ser prosseguida, explica o Prof. Lars Timmermann, director adjunto do Instituto. Presidente da DGN.

Na doença de Parkinson, as células nervosas da substantia nigra morrem. O resultado é uma falta do neurotransmissor dopamina no cérebro, que é necessário para transmitir impulsos nervosos. No caso de deficiência de dopamina, as ordens do cérebro para os músculos são atrasadas, incompletas ou não são recebidas de todo. É assim que se desenvolvem os sintomas motores típicos de Parkinson, a mobilidade reduzida, os músculos rígidos e o tremor em repouso. O que causa exactamente a morte de células nervosas na substantia nigra ainda não foi explicado. Até agora, suspeitava-se que os depósitos de α-synuclein pudessem causar o processo degenerativo, uma vez que os corpos de Lewy, inclusões redondas no citoplasma das células nervosas típicas da doença, consistem em α-synuclein. Por conseguinte, havia grande esperança de que α-synuclein-binding antibodies fornecesse uma terapia causal contra a doença de Parkinson. No entanto, esta esperança foi desapontada. Dois ensaios randomizados da fase 2 controlados por placebo publicados em meados da semana passada no The New England Journal of Medicine (NEJM) descobriram que dois anticorpos diferentes α-synuclein-binding, cinpanemab e prasinezumab, não tiveram efeitos significativos na progressão clínica nem nas alterações de imagem cerebral em doentes com doença de Parkinson em fase inicial.

No primeiro estudo [1], o cinpanemab recebeu placebo-controlado num desenho 2:1:2:2. O efeito do medicamento foi comparado na administração quadrimestral de 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg e placebo durante 52 semanas. Um total de 357 pacientes foram incluídos no estudo. Isto deve ser seguido por uma extensão dose-blinded durante 112 semanas. No entanto, após a avaliação intercalar na semana 72, o estudo foi interrompido prematuramente devido à falta de eficácia da substância. O principal ponto final da avaliação foi as alterações após 52 e 72 semanas na chamada Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), uma escala para acompanhamento clínico. As alterações secundárias foram feitas por meio de 
Assinaturas MDS-UPDRS e em imagem funcional (DaT-SPECT). As alterações na escala MDS-UPDRS (quanto mais alta a pontuação, pior a condição clínica) na semana 53 foram 10,8 no grupo de controlo, 10,5 no grupo de 250 mg, 11,3 no grupo de 1.250 mg e 10,9 no grupo de 3.500 mg. Os resultados não foram, portanto, significativamente diferentes. Também não foram encontradas diferenças no que diz respeito aos parâmetros secundários. Efeitos secundários comuns com o cinpanemabe foram dores de cabeça, nasofaringite e quedas.

Os resultados do estudo com prasinezumab [2], que foi realizado num desenho 1:1:1, foram igualmente decepcionantes. 316 pacientes receberam ou placebo intravenoso ou prasinezumab i.v. em doses de 1.500 mg ou 4.500 mg. Mais uma vez, o desfecho primário foi as alterações no MDS-UPDRS e o desfecho secundário foi a perda de neurónios dopaminérgicos avaliada pela cintilografia cerebral do transportador de dopamina (DaT-SPECT). As alterações no MDS-UPDRS após 52 semanas foram 9,4±1,2 no grupo de placebo, 7,4±1,2 no grupo de baixa dose verum (1.500 mg) e 8,8±1,2 no grupo de alta dose verum (4.500 mg) e, portanto, não foram significativas. Também não houve diferenças substanciais na imagem. Contudo, houve uma pequena réstia de esperança: o julgamento foi dividido em três fases (fase 1: semana 0-52, fase 2: semana 56-104 e fase 3: Uma continuação contínua de 5 anos) e como o autor do editorial de acompanhamento no NEJM [3] salienta, foi encontrada uma indicação na fase 3 de que a administração de prasinezumab de baixa dose poderia retardar a progressão do parâmetro secundário, – e motiva a comunidade de investigação a continuar o trabalho de ensaio sobre esta abordagem terapêutica com uma citação de Churchill: “O sucesso é a capacidade de passar de um fracasso para outro sem perder o entusiasmo de um.”

“Contudo, existe também a possibilidade de que α-synuclein seja apenas um biomarcador da doença, mas não o seu condutor patogénico – e, portanto, uma terapia orientada contra α-synuclein não dá em nada”, admite o Prof. Presidente da DGN, a considerar. Uma situação semelhante tinha sido observada na doença de Alzheimer, quando estudos com um anticorpo que decompõe o beta-amilóide no cérebro, o suposto agente causador da doença, não conseguiram mostrar qualquer efeito. Embora ainda se tivesse especulado que a substância tinha sido utilizada demasiado tarde nos ensaios, nos dois estudos actuais os anticorpos de ligação à sinucleína α foram testados exclusivamente em doentes em fases iniciais da doença de Parkinson. “Os dados agora disponíveis são portanto relativamente sóbrios: com uma cadeia de causa-efeito entre α-synuclein e a progressão de Parkinson, os resultados deveriam ter sido positivos, pelo menos em termos da tendência”, explica o perito de Parkinson de Marburg. 

No entanto, Timmermann não é totalmente pessimista acerca da situação: “Actualmente, também se está a investigar as chamadas “pequenas moléculas” e abordagens terapêuticas baseadas no ARN para prevenir as agregações de proteínas supostamente patogénicas. Resta saber se estas substâncias podem ser mais eficazes”. Além disso, fala-se de “a” doença de Parkinson, mas por detrás dela há muitos quadros clínicos diferentes com diferentes cursos. Um objectivo deve ser, portanto, classificar melhor os subtipos e testar as opções terapêuticas sobre os tipos individuais de doenças. “Um estudo sobre um medicamento contra o cancro que seja eficaz para um tipo de tumor provavelmente também se revelaria negativo se fossem incluídos pacientes com diferentes doenças cancerígenas. A investigação sobre uma terapia de Parkinson causal deve, portanto, ser prosseguida vigorosamente”.
 

Literatura
[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; SPARK Investigadores. Ensaio do Cinpanemab na doença de Parkinson precoce. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):408-420. doi: 10.1056/NEJMoa2203395. PMID: 35921450. 

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, López-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga S, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A; PASADENA Investigadores e Grupo de Estudo Prasinezumab. Ensaio de Prasinezumab na doença de Parkinson em fase inicial. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):421-432. doi: 10.1056/NEJMoa2202867. PMID: 35921451. 

[3] Quem A. Terapia Monoclonal de Anticorpos na Doença de Parkinson – O Fim? N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):466-467. doi: 10.1056/NEJMe2207681. PMID: 35921458.

 

Publicação original:

doi: 10.1056/NEJMoa2203395
doi: 10.1056/NEJMoa2202867

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