Expansão do espectro de diagnóstico e terapia

Quanto mais preciso for o diagnóstico, maior será o sucesso da terapia. Este princípio também se aplica no campo da psiquiatria. Mas o caminho para um diagnóstico preciso ainda é longo. Os métodos actuais de diagnóstico baseiam-se principalmente no quadro clínico. Contudo, o objectivo das futuras terapias é utilizar biomarcadores, tais como factores fisiológicos, genéticos e metabólicos, para definir um tratamento à medida que possa abordar as características individuais do paciente. Isto deve aumentar a resposta à terapia até à remissão dos sintomas nos episódios agudos da doença e prevenindo as recidivas, bem como levar a uma melhor tolerabilidade. Uma combinação de terapias farmacológicas, psicoeducação e psicoterapia é essencial para um resultado óptimo do tratamento.

A melancolia como quadro clínico, hoje em dia conhecida como depressão, ocorre quando os quatro humores – sangue, catarro, bílis amarela, bílis negra – se tornam desequilibrados e a bílis negra, queimada, domina. Pelo menos era assim que Hipócrates de Kos (460 AC) o entendia. Chr.), o fundador da patologia humoral antiga, também conhecida como a teoria dos quatro sucos. Galenos de Pergamon (130 d.C.). Chr.) levou esta ideia mais longe e desenvolveu a partir dela a teoria do temperamento, um modelo de personalidade derivado da patologia humoral. Isto divide as pessoas de acordo com a sua natureza básica em quatro temperamentos, que ele associou com os quatro humores (Fig.1). De acordo com a sua teoria, o equilíbrio destes sucos significa saúde, enquanto que o desequilíbrio causa doenças. Na sua investigação, procurou factores que predispusessem as pessoas a certas doenças. A sua interpretação da patologia humoral como um conceito de doença teve um impacto no século XIX.

Com este breve esboço histórico do termo depressão, o Presidente Prof. Dr. med. François Ferrero de Genebra deu as boas-vindas aos participantes do simpósio ao pequeno-almoço sobre o tema “Qual é o objectivo da medicina personalizada em psiquiatria?” por ocasião do congresso anual da Sociedade Suíça de Psiquiatria e Psicoterapia (SGPP) a 4 de Setembro de 2015 em Berna.

Sistemas de classificação de doenças mentais

Estão também em curso esforços para classificar as várias perturbações mentais de uma forma mais detalhada e biologicamente diferenciada no campo da psiquiatria. Durante anos, a investigação tem-se preocupado com a questão de quais são os critérios convincentes para definir a depressão. As classificações internacionais DSM-5 (Manual de Diagnóstico e Estatística de Doenças Mentais) e ICD-10 (Classificação Internacional de Doenças) ainda não nos permitem entrar numa era de medicina personalizada. O conhecimento insuficiente da etiologia da depressão e de outras doenças mentais ainda estabelece aqui um limite. Para resolver este problema, a medicina personalizada procura aproveitar novos conhecimentos da biologia molecular, genética, neurocognição, imagiologia cerebral e outros biomarcadores.

Influência da medicina personalizada no diagnóstico e terapia

A medicina personalizada, ou medicina de precisão como também é chamada hoje em dia, tem como objectivo aumentar a precisão com que os pacientes são diagnosticados e subsequentemente tratados. O diagnóstico actualmente muito geral da depressão deve ser dividido em subgrupos de base neurobiológica e assim permitir um tratamento mais individual e direccionado. Isto abre novas perspectivas fascinantes e permite tratar melhor o indivíduo na sua singularidade através de abordagens de tratamento biológico, psicológico e social.

O tema do tratamento farmacológico e psicoterapêutico individualizado da depressão é um dos focos de investigação do grupo do Prof. M.E. Keck no Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique. O Dr. med. Stefan Kloiber, médico sénior e investigador associado do Instituto, apresentou os resultados actuais da investigação por ocasião deste simpósio.

Depressão – um desafio de classificação

Na Alemanha, estima-se que cerca de 4 milhões de pessoas com depressão necessitam de tratamento, das quais apenas 10% recebem terapia adequada. De acordo com o Swiss Health Survey (SGB), 5,2% da população suíça sofre de uma doença depressiva e apenas uma pequena proporção das pessoas deprimidas registadas seria encaminhada para tratamento psiquiátrico especializado [1]. Este défice diagnóstico e terapêutico na depressão exige uma melhoria significativa na prática clínica diária. O diagnóstico psiquiátrico, que se baseia apenas na observação clínica e nos sintomas descritos pelos pacientes, ainda carece da ligação aos mecanismos das doenças biológicas.

Os desafios com perturbações depressivas são óbvios: a depressão é apresentada como uma construção de diagnóstico abrangente de vários sintomas mentais e físicos em diferentes combinações. Na realidade, a depressão da doença esconde diferentes mecanismos de doença com constelações de sintomas igualmente diferentes. Além disso, apenas alguns dos pacientes tratados respondem às terapias actualmente disponíveis. Diagnósticos mais precisos que permitam a caracterização ou identificação de subtipos específicos são, portanto, altamente desejáveis. Que preditores podem ser identificados para uma resposta positiva à terapia e que subgrupos de doentes beneficiam melhor das diferentes intervenções terapêuticas? São necessárias novas abordagens de tratamento e terapias individualizadas, que podem ter sucesso com uma melhor transferência entre a investigação básica e as novas estratégias de terapia clínica.

A predisposição individual determina o sucesso da terapia

No tratamento medicamentoso, a farmacocinética é um factor central para o sucesso. As drogas ingeridas são absorvidas pelo intestino, metabolizadas no fígado e atingem os órgãos-alvo através da corrente sanguínea. Uma vez que os antidepressivos exercem o seu efeito no cérebro, têm de atravessar a barreira hemato-encefálica após serem metabolizados no fígado. Encontram-se aí proteínas transportadoras especiais (por exemplo, a glicoproteína P), que transportam activamente várias substâncias, incluindo várias drogas psicotrópicas, do sistema nervoso central de volta para o sangue. De acordo com as últimas descobertas, um aumento geneticamente determinado da actividade da glicoproteína P poderia resultar numa concentração insuficiente da substância activa no cérebro devido ao aumento do transporte de retorno, o que pode levar a uma resposta mais fraca ao fármaco administrado. Dependendo do conhecimento da actividade deste gene, a terapia de alta dose poderia ser considerada, por exemplo. A determinação das variantes genéticas da glicoproteína P (gene ABCB1), bem como de outras informações biológicas, poderia trazer estratégias farmacológicas personalizadas para o sucesso.

Actualmente, de acordo com as actuais directrizes de tratamento, são utilizadas diferentes estratégias, tais como a determinação da concentração do fármaco no sangue e diferentes escalações da terapia farmacológica, quando um paciente mostra uma resposta insuficiente à terapia com um antidepressivo sozinho. A genotipagem adicional de variantes do gene ABCB1 poderia permitir uma selecção mais individualizada da terapia e o ajustamento da dosagem através da indicação da actividade da glicoproteína P assim obtida (Fig. 2).

Variantes genéticas e epigenéticas como características diferenciadoras no diagnóstico

O Dr. med. Stefan Kloiber mostrou então como o stress crónico pode desencadear doenças mentais e como uma predisposição genética individual está significativamente envolvida no desenvolvimento e curso da doença. Na ausência de normalização no teste Dex-CRH, foi demonstrado que os doentes que ainda tinham hormonas de stress elevadas na descarga tiveram uma taxa de recorrência de 43% no prazo de seis meses, em comparação com uma taxa de recorrência de 8% em doentes com níveis de hormonas de stress normalizados [2]. A investigação mostrou que o eixo hipotalâmico-hipófise-adrenal do sistema hormonal do stress (sistema HPA) varia em vulnerabilidade ao longo da vida. Uma razão para a diferença na resiliência poderia ser atribuída a factores epigenéticos. Em experiências com animais, foi demonstrado que o baixo afecto materno resultou num aumento da metilação e, consequentemente, na repressão do gene receptor do glicocorticóide (GR), levando à resistência ao feedback negativo, ou à sobreactividade do eixo da hormona do stress [3,4]. Inversamente, experiências positivas poderiam levar a uma melhoria do sistema hormonal do stress.

Um factor importante para a regulação do stress é a proteína FKBP5. Liga-se aos receptores glucocorticóides, influenciando assim a sua actividade e, consequentemente, todo o sistema hormonal de stress. Os cientistas do Instituto Max Planck descobriram que, na presença de certas variantes genéticas, o gene FKBP5 pode ser alterado epigenicamente após um trauma na infância. Isto conduz subsequentemente a uma desregulação do eixo da hormona do stress, o que aumenta o risco de depressão ou distúrbio de ansiedade na idade adulta [5–7]. Os investigadores estão portanto a tentar desenvolver estratégias farmacológicas para influenciar o FKBP5, para que no futuro seja possível tratar pessoas com traumatismo infantil que tenham uma variante genética desfavorável do FKBP5 individualmente e numa fase precoce (Fig. 3).

Os conceitos de encenação ajudam na classificação e terapia das desordens bipolares

Os factores de estratificação e diagnóstico dos doentes são componentes centrais para a decisão terapêutica em doentes com doenças bipolares, como o Prof. Jean-Michel Aubry, MD, da Universidade de Genebra sublinhou na sua palestra.

As perturbações bipolares caracterizam-se por uma grande heterogeneidade com muitos subtipos diferentes. A prevalência é de 2-3% se todos os subtipos do espectro bipolar forem incluídos. Isto varia desde as mudanças de humor normais até à desordem bipolar tipo I, que também se caracteriza por uma variação considerável no número de recidivas e na qualidade da remissão após cada episódio (Fig. 4).

A fim de classificar as diferentes fases das perturbações bipolares, o conceito de encenação foi desenvolvido há cerca de dez anos e, desde então, foram desenvolvidos vários modelos, que estão actualmente a suscitar grande interesse [9]. Um objectivo comum destes modelos é o de seleccionar melhor o tratamento farmacológico e psicoterapêutico na prática clínica diária no futuro. Por exemplo, um estudo mostrou que já hoje em dia os pacientes na fase I são mais frequentemente receitados com monoterapias, enquanto os pacientes na fase II recebem uma combinação de duas moléculas e os pacientes nas fases III e IV recebem mais frequentemente polifarmácia com pelo menos três psicotrópicos [10]. Além disso, estes modelos de encenação devem ajudar a seleccionar intervenções psicoterapêuticas e farmacológicas específicas para cada etapa.

Diagnóstico com a ajuda de biomarcadores

A fim de caracterizar mais de perto a doença da desordem bipolar, está agora a ser realizada uma investigação sobre vários biomarcadores. Vários biomarcadores foram estudados no passado, tais como marcadores epigenéticos, marcadores imuno-inflamatórios, endofenótipos cognitivos, marcadores do sono e circadianos, e imagens cerebrais, mas até agora nenhum marcador é suficientemente sensível e fiável para tirar conclusões mais precisas sobre a doença. A especificidade e sensibilidade dos biomarcadores potenciais ainda precisam de ser muito refinadas para que possam ser utilizadas para especificar as diferentes fases de desenvolvimento da desordem bipolar.

A duração da doença e o início da terapia influenciam o sucesso do tratamento

A duração da doença e a história anterior parecem ser de importância central para um tratamento bem sucedido. Um estudo de Kessing et al. foi capaz de mostrar que iniciar a terapia do lítio o mais cedo possível no decurso da doença aumenta a probabilidade de resposta ao lítio [11]. Do mesmo modo, o número de episódios parece ser decisivo para o sucesso do tratamento: a resposta à terapia é melhor se houver menos de cinco episódios antes do primeiro tratamento, enquanto a eficácia do tratamento foi menor se houver mais de dez episódios [12].

No que diz respeito à psicoeducação, o quadro é semelhante; também aqui, a eficácia do tratamento depende fortemente da progressão da doença; um estudo sugere que menos de sete episódios anteriores formam a fronteira entre resposta e não-resposta à psicoeducação [13]. Assim, estes estudos também apoiam a ideia de uma intervenção precoce após o diagnóstico.

Perspectivas

Além de todas as novas descobertas em genética, epigenética, psicoeducação, psicoterapia e tratamento medicamentoso, no final do simpósio todos os oradores sublinharam a importância da cooperação entre médico e paciente – a participação activa do paciente e a adesão associada à terapia têm um elevado valor terapêutico.

Levar mensagens para casa

O objectivo da medicina personalizada / medicina de precisão é aumentar a precisão do diagnóstico e da terapia subsequente.
A medicina personalizada baseia-se em novos conhecimentos de biologia molecular, genética, neurocognição, imagiologia cerebral e outros biomarcadores.
As variantes genéticas do FKBP5 podem influenciar de forma diferente o risco de depressão ou transtorno de ansiedade na idade adulta após um trauma na infância.
As diferentes fases das perturbações bipolares são classificadas por meio de encenações a fim de ajustar as intervenções farmacológicas e psicoterapêuticas em conformidade.
A duração da doença e a história médica passada são de importância central para o tratamento bem sucedido da doença bipolar.
A participação activa do paciente e a aderência associada à terapia têm um elevado valor terapêutico.

Fonte: Congresso Anual da Sociedade Suíça de Psiquiatria e Psicoterapia (SGPP), 2-4 de Setembro de 2015, Berna

Literatura:

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