Farmacoterapia moderna “state-of-the-art” – uma actualização

As abordagens de tratamento modernas para as doenças inflamatórias crónicas do intestino (DII) são guiadas pelo lema “treat-to-target”, segundo o qual, para além do alívio dos sintomas e da indução da remissão da doença, o objectivo hoje em dia é também preservar e endoscopicamente inconspícua a mucosa do cólon. Novos agentes activos do campo da biologia e pequenas moléculas, que podem ser utilizados quando há uma resposta fraca aos medicamentos convencionais, são importantes fontes de esperança para optimizar os resultados da terapia.

O panorama terapêutico mudou rapidamente nos últimos anos, com a entrada no mercado de várias novas substâncias altamente eficazes dos grupos de medicamentos biológicos e de pequenas moléculas, particularmente para as formas moderadas e graves da doença. A visão geral 1 mostra os agentes farmacoterapêuticos actualmente aprovados na Suíça para o tratamento da colite ulcerosa e da doença de Crohn.

“Treat-to-target” é o lema

Os objectivos terapêuticos no tratamento da DII são principalmente o alívio dos sintomas e a supressão da inflamação no tracto gastrointestinal. Hoje em dia, o objectivo não é apenas curar a mucosa intestinal, mas conseguir um controlo completo da doença com remissão histológica [1]. Embora ainda não exista uma terapia curativa, há uma série de opções de tratamento com medicamentos que se provou serem eficazes. Na primeira fase da terapia, o foco está em iniciar a remissão e, portanto, o alívio dos sintomas. Os medicamentos imunomoduladores com um rápido início de acção são frequentemente utilizados para este fim (por exemplo, corticosteróides). O passo seguinte é manter a remissão o máximo de tempo possível. Devido aos efeitos secundários, os esteróides não são adequados para este fim; em vez disso, dependendo da gravidade e outras características da doença, são utilizados aminossalicilatos, azatioprina ou produtos biológicos. Na era da medicina personalizada, as características específicas de cada doença, tais como o risco de progressão e complicações, bem como os preditores da resposta ao tratamento, são cada vez mais tidas em conta [2].

Para o tratamento da colite ulcerosa leve (C. ulcerosa), as preparações de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) são frequentemente utilizadas inicialmente (por exemplo, mesalazina ou sulfasalazina), possivelmente também corticosteróides [3]. O foco aqui é o subsidio da inflamação. 5-ASA também demonstrou ser eficaz como terapia de manutenção e profilaxia de recaída. Se for uma forma de C. ulcerosa caracterizada por recaídas frequentes ou se a actividade da doença for elevada, os imunossupressores como azatioprina ou 6-mercaptopurina podem ser úteis [1]. Num episódio muito activo e agressivo de C. ulcerosa ulcerosa ulcerosa, os esteróides intravenosos podem ser considerados e, se isto não proporcionar alívio suficiente, pode recorrer-se à ciclosporina. Para formas graves de progressão, ustekinumab expandiu o espectro das terapias biológicas aprovadas na Suíça desde 2020 [14].

Na doença de Crohn (M. Crohn), os corticosteróides são normalmente utilizados primeiro se estiverem presentes focos inflamatórios activos. No caso de inflamação ligeira, as preparações 5-ASA também podem ser eficazes (por exemplo, mesalazina ou sulfassalazina) [1]. Nas formas mais agressivas da doença de Crohn, deve ser considerada a utilização de imunossupressores como azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato. Se houver falta de resposta à terapia com medicamentos convencionais, estão disponíveis produtos biológicos tais como adalimumab, certolizumab, infliximab, vedolizumab ou ustekinumab.

Grande arsenal de biologia altamente eficaz

Os avanços no campo da investigação do processo molecular fornecem a base para o desenvolvimento de alvos terapêuticos, o que se reflecte em novos biólogos altamente eficazes. O que está envolvido, entre outras coisas, é a destruição de junções apertadas e da película da mucosa que cobre a camada epitelial intestinal, o que aumenta a permeabilidade do epitélio, resultando numa maior absorção de antígenos luminosos pelas camadas mais profundas da parede intestinal [23]. O envolvimento de células imunitárias leva ao aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias – os alvos dos anticorpos monoclonais.

A aprovação de produtos biológicos pelo mercado melhorou significativamente as opções terapêuticas para as formas moderadas e severas de DII. Com o crescente número de substâncias activas disponíveis, a escolha da terapia apropriada está a tornar-se um desafio cada vez mais complexo. Para uma decisão terapêutica guiada por critérios, pode-se referir uma ampla base de provas. Entre outras coisas, a gravidade dos sintomas e os focos inflamatórios no intestino são critérios importantes para a estratégia de tratamento. Segue-se um resumo compacto dos resultados seleccionados sobre os anticorpos monoclonais actualmente aprovados na Suíça para o tratamento da DII.

ANTI-TNF: A aprovação dos inibidores TNFα há alguns anos atrás representou um grande avanço nas opções de tratamento para o IBD. A eficácia e segurança do adalimumab para terapia de indução e manutenção em C. ulcerosa moderada a grave activa foi demonstrada nos ensaios ULTRA 1 e 2 [4]. O ULTRA 3 mostrou que a remissão, cura das mucosas e melhoria da qualidade de vida foram mantidas com terapia adalimumab durante um período de 4 anos [4]. A eficácia do golimumab na presença de colite ulcerativa moderada a grave, apesar da terapia com esteróides, 5-ASA ou tiopurinas, foi demonstrada no programa de ensaio PURSUIT [5,6]. De acordo com análises do estudo de extensão PURSUIT, o balanço em relação aos dados a longo prazo é também positivo [7]. Em C. ulcerosa com actividade fulminante da doença e fraca resposta aos esteróides intravenosos, as directrizes S3 actualizadas em 2019 recomendam, entre outras coisas, a terapia com infliximab (combinado com tiopurina, se possível) [8].

Para além do adalimumab e infliximab, os antagonistas certolizumab TNFα foram recentemente aprovados na Suíça para a doença de Crohn. Em geral, TNFα inibidores são uma opção de tratamento importante para a C. ulcerosa e a doença de Crohn. No entanto, verificou-se que a falta de resposta, a diminuição da eficácia ou a intolerância ao uso de anti-TNFα era um problema em alguns pacientes. Para estes grupos de doentes, o anticorpo anti-integrina vedolizumab é uma alternativa [9].

ANTI-47 INTEGRIN: As células T portadoras de integrina-α4β7 ligam-se às células endoteliais cólicas por meio de MAdCAM-1 (molécula de adesão de célula de mucosa vascular 1. Isto resulta numa invasão de células T específicas do intestino na lâmina propria, uma camada de tecido conjuntivo deitado por baixo do epitélio [23]. Vedolizumab é um anticorpo dirigido contra a integrina, aprovado na Suíça desde 2015 para a C. ulcerosa moderada a grave e a doença de Crohn em casos de resposta insuficiente ou intolerância à terapia convencional ou ao tratamento com anti-TNFα [1]. Vedolizumab é selectivo do intestino e liga-se à α4β7-integrinade outras células sanguíneas, impedindo-as de desencadear uma resposta inflamatória no tecido intestinal. Numa meta-análise, as taxas de remissão sem corticosteróides em doentes com colite ulcerosa foram de 26% na semana 14 e de 42% num ano [10]. Na doença de Crohn, estas taxas eram de 25% e 31%. Os autores concluem que estes dados apoiam o perfil de risco a longo prazo do vedolizumab [10].

O ensaio VARSITY é a primeira comparação directa de vedolizumab e adalimumab em doentes com colite ulcerativa activa moderada a grave. O Vedolizumab demonstrou ser superior em termos de remissão clínica. Na semana 52, 31,3% no braço vedolizumab e 22,5% no braço adalimumab alcançaram a remissão clínica (p=0,006) de acordo com a pontuação de Mayo. A cura da mucosa (desfecho secundário) foi observada em 39,7% com vedolizumab e 27,7% com adalimumab (p<0,001) [11,12]. Além disso, em doentes biológicos, o infliximab e o vedolizumabe demonstraram ter o melhor desempenho em termos de remissão clínica e cura da mucosa. O tratamento com vedolizumab também resultou na menor taxa de eventos adversos graves e infecções, e o perfil de eficácia e segurança foi largamente consistente com estudos anteriores.

A síntese 2 mostra em que casos é particularmente útil o uso de anti-integrina/vedolizumab.

ANTI-IL12/23: A via IL12/IL23 surgiu como um factor importante na patogénese do IBD em estudos de associação de genoma [13].

Ustekinumab (Stelara®) foi aprovado na Suíça em 2020 para o tratamento da doença ulcerativa de C. Crohn , e esta opção de tratamento está no mercado desde 2017 [14]. Ustekinumab é um anticorpo monoclonal que bloqueia as citocinas pró-inflamatórias IL12 e IL23 simultaneamente, visando a subunidade p40 deste hetero-dímero. No programa de ensaios clínicos fase III UNITI-1 e UNITI-2, a usteki-numab demonstrou ser eficaz tanto na fase de indução como para a terapia de manutenção em doentes com a doença de Crohn que tinham falhado o tratamento convencional e a terapia anti-TNF [15]. Após um período de 6 semanas, ustekinumab mostrou uma resposta clínica significativamente mais elevada (redução da pontuação do CDAI em pelo menos 100 pontos) do que a condição placebo. Cada um dos participantes no estudo tinha recebido terapia de indução com ustekinumab i.v. em 2 doses (130 mg e 6 mg/kg) ou placebo. Aqueles que responderam à terapia nos ensaios de indução da UNITI foram inscritos no ensaio de manutenção IM-UNITI de 44 semanas, no qual foram tratados com 90 mg de ustekinumab s.c. a cada 8 semanas, a cada 12 semanas ou placebo. Após 44 semanas, 48,8% dos pacientes do grupo que recebeu ustekinumab 90 mg a cada 12 semanas obtiveram remissão clínica, e 53,1% no grupo que recebeu ustekinumab 90 mg a cada 8 semanas. No estado placebo, esta proporção era de 35,9%.

A eficácia da C. ulcerosa ulcerosa ulcerosa foi demonstrada no programa experimental multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo fase III do UNIFI (Fig. 1) [15,22]. No estudo de indução, os participantes no estudo (n=961) receberam uma única administração i.v. de ustekinumab na dose de 130 mg ou 6 mg/kg pb ou placebo. Na semana 8, 15,6% dos doentes com 130 mg e 15,5% com 6 mg/kg contra 5,3% com placebo tinham alcançado remissão clínica (Mayo Score ≤2) [15,22]. Além disso, as taxas de resposta* até à semana 8 foram de 56,5% para ambas as doses. A remissão clínica foi alcançada em 15,6% durante este período. Os pacientes que responderam à terapia de indução foram incluídos no estudo de 44 semanas de manutenção (n=523). Estes participantes no estudo foram atribuídos aleatoriamente às condições ustekinumab 90 mg s.c. a cada 8 semanas (q8w), a cada 12 semanas (q12w) ou placebo. A remissão clínica na semana 44 (desfecho primário) foi alcançada em 43,8% no braço q8w e 38,4% no braço q12w, em comparação com 24% no placebo. Em 42% (q8w) e 37,8% (q12w) respectivamente, foi mesmo conseguida uma remissão sem utilização de esteróides na semana 44; no estado placebo, esta proporção foi de 23,4%. Além disso, o nível de calprotectina diminuiu significativamente sob ustekinumab (a calprotectina é um importante marcador de inflamação no intestino) [16]. O perfil de segurança do ustekinumab era consistente com o de estudos anteriores.

* Redução de ≥1% e ≥3 pontos na pontuação de Mayo com ≥1 redução de pontos no subscritor de hemorragia rectal a partir da semana de base 0.

O quadro 3 mostra em que casos é particularmente útil o uso de um inibidor de IL12/23.

Os inibidores JAK complementam o espectro do tratamento

Os inibidores de Janus kinase (JAK), ao contrário dos biólogos, são produzidos sinteticamente. Estas são substâncias de baixa molecularidade (“pequenas moléculas”). No que respeita ao mecanismo de acção, uma diferença essencial é que os inibidores JAK, ao contrário dos biológicos, não interceptam sinais de citocinas no espaço extracelular, mas sim intracelularmente. A inibição da via JAK-STAT impede a resposta pró-inflamatória ao bloquear múltiplas citocinas em simultâneo. O início da acção é rápido na maioria dos casos e a forma oral de administração é um importante factor de conveniência.

O primeiro inibidor JAK aprovado na Suíça para DEC é o tofacitinibe (Xeljanz®), que está listado para o tratamento da C. ulcerosa desde 2019 [21]. No programa de ensaios clínicos da OCTAVE (“Oral Clinical Trials for Tofacitinib in ulcerative colitis global development program”), foi demonstrado o rápido início da eficácia do tofacitinib [18]. Após apenas três dias, 10 mg de tofacitinibe duas vezes por dia mostraram uma redução estatisticamente maior na hemorragia rectal do que placebo (14,4% vs. 8,2%; p<0,05). Verificou-se uma redução significativa na frequência das fezes após sete dias numa proporção significativamente mais elevada de doentes que tomavam 10 mg de tofacitinib duas vezes por dia em comparação com placebo (9,2% vs. 2,3%; p<0,01).

No estudo U-ACHIEVE fase III que investiga a eficácia e segurança do upadacitinib (Rinvoq®) em adultos com colite ulcerosa moderada a grave, 26% dos pacientes no braço do upadacitinib conseguiram a remissão clínica após 8 semanas em comparação com 5% na condição de placebo (p<0,001). Além disso, um número significativamente maior de pacientes com upadacitinib experimentou uma melhoria endoscópica na semana 8 em comparação com placebo (36% vs. 7%; p<0,001). O perfil de segurança do utacitinib 45 mg foi consistente com estudos anteriores, não tendo sido comunicados novos sinais de segurança [19].

Mensagens Take-Home

• As abordagens de tratamento modernas para as doenças inflamatórias crónicas do intestino (DII) são guiadas pelo lema “treat-to-target”, segundo o qual, para além do alívio dos sintomas e da indução da remissão da doença, o objectivo hoje em dia é também preservar e endoscopicamente inconspícua a mucosa do cólon.
• Os anti-inflamatórios convencionais normalmente utilizados na IBD incluem aminossalicilatos (5-ASA), esteróides, imunossupressores (por exemplo, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, tacrolimus, ciclosporina A).
• Os produtos biológicos podem ser utilizados se houver uma resposta inadequada. Além da terapia anti-47 integrina e dos representantes dos bloqueadores TNFα, um inibidor da IL-12/23 para o tratamento da doença de Crohn está disponível há já alguns anos sob a forma de ustekinumab, para o qual foi concedida uma extensão de indicação para a colite ulcerosa em 2020 [14].
• O tofacitinibe do grupo “pequenas moléculas” é aprovado para o tratamento da colite ulcerosa na Suíça [21].

Literatura:

1. IBDnet: Rede Suíça de Investigação e Comunicação sobre a Doença Inflamatória do Colón, www.ibdnet.ch.
2. Flamant M, Roblin X: Doença inflamatória intestinal: rumo a um medicamento personalizado. Avanços Terapêuticos em Gastroenterologia 2018, https://doi.org/10.1177/1756283X17745029
3. Biedermann L: Estado da arte no tratamento IBD. Uma visão geral sobre as opções de tratamento convencional e avançado. PD Luc Biedermann, MD, apresentação de slides, Simpósio de Dezembro de 2020.
4. Colombel J-F, et al: Tratamento de manutenção de quatro anos com adalimumab em doentes com colite ulcerativa moderadamente a severamente activa: dados de ULTRA 1, 2, e 3. Am J Gastroenterol 2014; 109(11): 1771-1780.
5. Sandborn WJ, et al: Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-tosevere ulcerative colitis. Gastroenterologia 2014; 146: 85-95.
6. Sandborn WJ, et al: Subcutaneous golimumab mantém a resposta clínica em doentes com colite ulcerosa moderada a severa. Gastroenterologia 2014; 146: 96-109 e1
7. Reinisch W: Long-term Benefit of Golimumab for Patients with Moderately-to-Severely Active Ulcerative Colitis: Results from the PURSUIT-Maintenance Extension. J Crohns Colitis 2018. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy079. [Epub ahead of print].
8. Kucharzik T, et al.: Actualização da colite ulcerativa da linha directriz S3. Agosto 2019 – AWMF número de registo: 021-009. www.awmf.org
9. Scribano ML: Vedolizumab para a doença inflamatória intestinal: de ensaios controlados aleatórios a provas da vida real. Mundo J Gastroenterol 2018; 24(23): 2457-2467.
10. Schreiber S, et al.: Systematic review with meta-analysis: real-world effectiveness and safety of vedolizumab in patients with inflammatory intestel disease. J Gastroenterol 2018; 53 (9): 1048-1064.
11. Associação Nacional de Médicos de Seguros de Saúde Estatutários (KBV): Biologika. Colite ulcerosa. Edição 04/2020. www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/WA/Archiv/Biologika.pdf
12. Schreiber S, et al: J Crohns Colitis 2019; 13 (Suplemento 1): S612-613 (Abstract OP34).
13. Jostins L, et al.: As interacções hospedeiro-microbianas moldaram a arquitectura genética da doença inflamatória intestinal. Natureza 2012; 491: 119-124.
14. Informações sobre o assunto Stelara®: www.swissmedicinfo.ch, último acesso 04.01.2021
15. Feagan BG: Ustekinumab como terapia de indução e manutenção para a doença de Crohn. N Engl J Med 2016; 375: 1946-1960.
16. Sands BE, et al.: Segurança e eficácia da terapia de indução do utekinumabe em doentes com colite ulcerosa moderada a grave: resultados do estudo UNIFI fase 3. Artigo apresentado na UEG Week 2018, Viena, Áustria
17. USZ: Clínica de Gastroenterologia e Hepatologia, www.gastroenterologie.usz.ch/fachwissen/morbus-crohn-colitits-ulcerosa, último acesso 04.01.2021
18. Stiefelhagen P: A inibição JAK – uma nova abordagem promissora. Gastro-News 5, 62 (2018). https://doi.org/10.1007/s15036-018-0464-5
19. “Upadacitinib (RINVOQ™) Meets Primary and All Ranked Secondary Endpoints in First Phase 3 Induction Study in Ulcerative Colitis”, AbbVie Inc, 9/12/2020.
20. Stallmach A, et al.: Adenda às directrizes S3 da doença de Crohn e colite ulcerativa: Cuidados a doentes com doença inflamatória intestinal na pandemia de COVID-19 – abrir perguntas e respostas. www.awmf.org, último acesso 04.01.2021
21. Compêndio Suíço de Drogas: Xeljanz®, www.compendium.ch, último acesso 04.01.2021
22. Ärzte Zeitung: Ustekinumab: Nova opção para a colite ulcerativa, Publicado online 18.10.2019, www.aerztezeitung.de/Medizin/Neue-Option-bei-Colitis-ulcerosa-402582.html
23. Roeb E: Colite ulcerosa: terapia de acordo com as novas directrizes. Pharmazeutische Zeitung, 14.02.2019 www.pharmazeutische-zeitung.de/therapie-nach-neuer-leitlinie

PRÁTICA DO GP 2021; 16(1): 15-18