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  • Parkinson

Fisiopatologia, classificação e estratégias de tratamento eficazes

    • Estudos
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  • 4 minute read

A doença de Parkinson é definida clinicamente pelos principais sintomas motores resultantes da degeneração nigro-estriatal. No entanto, reconhece-se atualmente que a doença é geralmente constituída por várias patologias. Que novas descobertas estão disponíveis relativamente à fisiopatologia e como pode a doença de Parkinson ser atualmente tratada de forma eficaz?

A prevalência da doença de Parkinson aumentou rapidamente nos últimos dez anos no contexto de uma população envelhecida. Os estudos histopatológicos demonstraram uma perda neuronal progressiva.
[LB] [LN] Na maioria dos doentes, verifica-se uma acumulação progressiva de inclusões intraneuronais proteicas (corpos de Lewy e neurites de Lewy) em estruturas subcorticais e corticais. O principal componente dos LB e LN é uma forma agregada de α-sinucleína, uma proteína envolvida na regulação da fusão das vesículas sinápticas com a membrana plasmática. Os monómeros de α-sinucleína anormalmente mal dobrados agregam-se para formar oligómeros e depois fibrilhas. Estas são consideradas espécies tóxicas que não só provocam lesões neuronais diretas, como também se propagam entre os neurónios sob a forma de priões. As causas e os mecanismos que levam ao desdobramento incorreto e à agregação da α-sinucleína são ainda desconhecidos.

De acordo com o estadiamento de Braak, a deposição de LB segue uma sequência previsível que progride num padrão estereotipado, começando caudalmente a partir do tronco cerebral inferior e movendo-se rostralmente, envolvendo a substância negra no estádio 3 de Braak. Em alternativa, a patologia pode ter origem no bolbo olfativo. No entanto, os estádios 1 e 2 da DP de Braak ocorrem antes de se observar a patologia dos corpos de Lewy na substância negra – e nestes estádios já existe uma densidade neuronal reduzida de neurónios positivos para a tirosina hidroxilase (TH) e uma percentagem mais elevada de neurónios imunonegativos para a TH com carga de melanina. Isto sugere que a neurodegeneração e a disfunção neuronal precedem a patologia α-syn-positiva de Lewy na substância negra.

Variedade de sintomas e sua base

As pessoas com doença de Parkinson apresentam uma combinação de sintomas motores e não motores (NMS), que podem variar de doente para doente. Os sintomas motores clássicos incluem tremor em repouso, movimentos lentos (bradicinésia) e aumento do tónus muscular (rigidez). Pensa-se que os doentes que apresentam um fenótipo de tremor dominante, caracterizado por tremor de repouso assimétrico dominante ou isolado, têm um melhor prognóstico do que o grupo mais raro de doentes que apresentam perturbações do equilíbrio e da marcha. Os sintomas não motores, incluindo a disfunção autonómica, a hiposmia e as perturbações do humor, podem ocorrer em qualquer fase da doença. Um estudo revelou que 90,3% dos doentes apresentavam NMS antes do diagnóstico da doença de Parkinson. A hiposmia e a perturbação isolada do comportamento do sono REM (iRBD), em particular, são consideradas fortes factores de risco para a doença de Parkinson. Muitos doentes com estes dois sintomas já apresentam patologia da α-sinucleína.

No entanto, a agregação de tau na substância negra é também assumida, nomeadamente no caso de perturbações da marcha. Nalguns estudos, 50% dos cérebros de doentes com Parkinson apresentavam inclusões de tau. A tau é uma proteína de ocorrência normal que sofre extensas modificações pós-traducionais, como hiperfosforilação, encurtamento e desglicosilação. Isto leva a isoformas de proteínas insolúveis, mal dobradas e agregadas. O resultado pode ser uma rutura da rede de microtúbulos e uma perturbação do transporte axonal, o que, em última análise, conduz à degeneração sináptica e neuronal. A doença de Parkinson não foi inicialmente considerada uma tauopatia típica. No entanto, vários estudos forneceram provas crescentes da patologia da tau no cérebro de doentes com Parkinson. Se a patologia tau precede a patologia Lewy e qual o seu papel na degeneração nigrostriatal é uma questão importante que ainda não foi respondida.

Neurodegeneração e disfunção celular

Observações recentes em doentes com défices motores ligeiros (MMD) mostraram agora que a tau patológica faz parte de um processo precoce e pré-sinuclear de degeneração nigroestriatal na doença de Parkinson pré-motora. No entanto, este mecanismo proposto está sujeito ao pressuposto de que os casos de DMM são verdadeiramente um precursor da doença de Parkinson. Os casos de MMD são intermédios entre a DNM e a DP no que diz respeito ao comprometimento motor, à perda de células nigrais TH-ir e à perda de inervação putamenal TH-ir, bem como à desregulação fenotípica TH nigral e putamenal. Todos estes eventos patológicos estão associados à patologia da tau, mas nem sempre à α-Syn, uma vez que ocorrem igualmente em casos de MMD com e sem patologia de Lewy.

Gestão do tratamento de uma doença complexa

A monoterapia com L-DOPA tinha o potencial de se tornar o padrão de ouro do tratamento da doença de Parkinson, uma vez que fornece ao cérebro a dopamina em falta. No entanto, como medicamento oral, a L-DOPA tinha algumas desvantagens para uma utilização clínica regular: devido à sua semi-vida muito curta, tem de ser administrada com muita frequência (o que leva a uma fraca adesão), enquanto a sua biodisponibilidade bastante variável exige uma titulação individualizada com base nos efeitos secundários resultantes do seu intervalo terapêutico muito estreito. Além disso, ocorrem flutuações motoras com o tratamento a longo prazo. Por razões farmacocinéticas, é portanto importante reduzir ao mínimo a dose diária de L-DOPA. Um método para o conseguir foi a adição de um inibidor da descarboxilase. Em 1957, Julius Axelrod isolou uma nova enzima que catalisa a metilação da adrenalina, da noradrenalina e de outras catecolaminas, a catecol-o-metiltransferase (COMT). Tem uma semi-vida terminal de cerca de 12 horas e compete muito eficazmente com a L-DOPA no transportador de aminoácidos neutros na barreira hemato-encefálica, especialmente quando é também administrado um inibidor da descarboxilase periférica. Por conseguinte, os doentes tratados com doses muito elevadas de L-DOPA necessitam sempre de um inibidor da COMT. Este está atualmente disponível para administração única diária.

Leitura adicional:

  • Chu Y, Hirst WD, Federoff HJ, et al: Nigrostriatal tau pathology in parkinsonism and Parkinson’s disease. Brain. 2024 Feb; 147(2):444-457.
  • Pavese N, Ledingham D: Parkinson, para onde estamos a ir? Br J Hosp Med (Lond). 2024 Jul 30;85(7): 1-5.
  • Riederer P, Horowski R: L-DOPA-therapy in Parkinson’s disease: some personal reflections on L-DOPA therapy from Vienna and Berlin. J Neural Transm (Viena). 2023; 130(11): 1323-1335.

InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(5): 27

Autoren
  • Leoni Burggraf
Publikation
  • InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE
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