Focus Heart & Kidney: Actualização das Directrizes ESC e ERA-EDTA 2019

A diabetes tipo 2 está associada a um risco acrescido de eventos cardiovasculares e ao desenvolvimento de doenças renais crónicas. Estes aspectos estão, portanto, cada vez mais a encontrar o seu caminho nas recomendações actuais para o tratamento da diabetes. As inovações mais importantes das Orientações do CES e da ERA-EDTA de 2019 são apresentadas abaixo.

A combinação de diabetes, doença renal crónica (CKD), hipertensão e dislipidemia contribui significativamente para o desenvolvimento da doença cardiovascular [1]. Por esta razão, as actuais directrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (CES) têm em conta novos dados de ensaios clínicos sobre a gestão destes aspectos [1]. Segue-se um resumo das alterações mais importantes das Directrizes CES 2019 com enfoque nos riscos cardiovasculares e renais na diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) [2]. Além disso, é feita uma breve actualização sobre uma recente declaração de consenso da Associação Renal Europeia – Associação Europeia de Diálise e Transplante (ERA-EDTA) relativamente às propriedades nefro- e cardioprotectoras dos inibidores do transportador de glucose-2 (SGLT-2) dependentes do sódio e dos agonistas receptores do peptídeo 1 (GLP-1 RA) [3].

Avaliação dos riscos cardiovasculares em doentes com diabetes

O risco de doença cardiovascular está claramente relacionado com a duração da diabetes e a presença de co-morbilidades, incluindo o CKD e outros factores de risco cardiovascular [1]. De acordo com a colaboração do Factor de Risco Emergente, uma meta-análise de 102 estudos prospectivos, os doentes com diabetes têm o dobro do risco de eventos vasculares (doença coronária, AVC isquémico e mortes vasculares), independentemente de outros factores de risco (Fig. 1) [4]. Tanto o risco relativo como o risco absoluto de eventos vasculares é aumentado na presença de diabetes prolongada ou complicações microvasculares, incluindo doença renal ou proteinúria [2].

A idade no início da diabetes também desempenha um papel importante. Dados do Registo Nacional Sueco de Diabetes mostram que este é um importante factor de prognóstico para a sobrevivência e risco cardiovascular na diabetes tipo 1 e tipo 2 [5,6]. O diagnóstico do T2DM numa idade jovem está associado à maior perda de anos de vida, o que, por sua vez, defende uma gestão intensiva dos factores de risco [2,6].

A fim de ter em conta estes aspectos, foram introduzidas novas categorias de risco cardiovascular – risco moderado, elevado e muito elevado – nas actuais Orientações CES, que se centram principalmente na duração da diabetes e na presença de factores de risco (Tab. 1) [2].

Avaliação clínica da lesão cardiovascular

Foram também feitas algumas inovações nas actuais directrizes do CES no que diz respeito à avaliação clínica das lesões cardiovasculares. Em particular, foram acrescentadas novas recomendações para a avaliação da aterosclerose utilizando técnicas de imagem. Um resumo de todas as recomendações relativas ao laboratório, electrocardiograma e técnicas de imagem para avaliação do risco cardiovascular pode ser encontrado no Quadro 2, com as alterações em relação às directrizes do CES de 2013 destacadas em cada caso [2].

Tratamento com glucose-lowering para a prevenção das doenças cardiovasculares

Nos últimos anos, foi publicado um grande número de estudos de resultados cardiovasculares, particularmente no que diz respeito à utilização de inibidores de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), inibidores de SGLT-2 e GLP-1 RA. Os inibidores DDP-4 mostraram segurança cardiovascular (com excepção do saxagliptin, que estava associado a um risco acrescido de hospitalização por insuficiência cardíaca), mas nenhum benefício cardiovascular. Em contraste, o liraglutido, semaglutido e dulaglutido GLP-1 RA e os inibidores SGLT-2 empagliflozina, canagliflozina e dapagliflozina também demonstraram ter benefícios cardiovasculares [1]. Apenas empagliflozina e liraglicídio foram associados a uma redução significativa do risco de morte cardiovascular [8,9]. Com base nestes dados, foram apresentadas novas recomendações de tratamento para a utilização de agentes com baixo teor de glucos para prevenir doenças cardiovasculares nas actuais directrizes do CES [2].

Em contraste com a versão anterior das directrizes do ESC de 2013, a metformina já não é recomendada como tratamento de primeira linha em todos os doentes com DM. Em vez disso, só deve ser utilizado em doentes com excesso de peso T2DM sem doença cardiovascular e com risco cardiovascular moderado [2]. As recomendações baseiam-se principalmente em dados do Prospective Diabetes Study (UKPDS), no qual o tratamento com metformina reduziu o risco de enfarte do miocárdio em 39%, morte coronária em 50% e AVC em 41% em doentes com excesso de peso T2DM sem doença cardiovascular durante um período médio de 10,7 anos. [2,10].

Em vez da metformina, a utilização dos inibidores SGLT-2 empagliflozina, canagliflozina ou dapagliflozina e o liraglutido, semaglutido ou dulaglutido de AR GLP-1 para reduzir o risco de eventos cardiovasculares é agora recomendada no tratamento de primeira linha de pacientes T2DM com risco cardiovascular elevado ou muito elevado. Apenas empagliflozina ou liraglicídio são indicados para reduzir o risco de morte cardiovascular [2].

De acordo com estas recomendações adaptadas, foram desenvolvidos novos algoritmos de tratamento. A Figura 2 [2] apresenta uma visão geral para pacientes com T2DM e doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) ou risco cardiovascular elevado ou muito elevado.

Se tiver sido dado tratamento prévio sem drogas, a monoterapia com um inibidor SGLT-2 ou GLP-1 RA está agora indicada na primeira linha, e devem ser utilizados medicamentos com benefício cardiovascular comprovado. Se o valor-alvo HbA1c não puder ser alcançado com este tratamento, recomenda-se a administração adicional de metformina. Em doentes tratados com metformina, deve também ser utilizado um inibidor SGLT-2 ou GLP-1 RA [2].

Se o HbA1c ainda estiver acima do valor alvo apesar da combinação do inibidor SGLT-2 ou GLP-1 RA com metformina, a administração adicional da outra classe, ou seja, GLP-1 RA ou inibidor SGLT-2, pode ser considerada primeiro. Se o paciente não estiver em GLP-1 RA, também é possível a utilização de um inibidor DPP-4. Outras opções de tratamento alternativas são insulina basal, glitazonas (excepto em doentes com insuficiência cardíaca) ou sulfonilureias [2].

Em pacientes T2DM sem ASCVD ou com risco cardiovascular moderado, a monoterapia de metformina é inicialmente indicada. Se isto não levar à realização do valor-alvo de HbA1c, inibidores DPP-4, GLP-1 RA, glitazonas e, se a taxa de filtração glomerular estimada (e-GFR) for apropriada, podem ser utilizados inibidores SGLT-2. Se o HbA1c ainda estiver acima do valor alvo, as outras três opções de tratamento são possíveis após um inibidor SGLT-2 ou um glitazone. Após um inibidor DPP-4 ou GLP-1 RA, no entanto, apenas são recomendados inibidores SGLT-2 ou glitazonas [2].

Se isto ainda não conduzir ao valor-alvo desejado de HbA1c, a administração adicional de outras classes de substâncias deve ser continuada de acordo com as recomendações dadas. Em última instância, a utilização adicional de sulfonilureias (geração posterior com menor risco de hipoglicémia) ou insulina basal (com menor risco de hipoglicémia) pode ser considerada [2].

Tratamento de doentes com DM para reduzir o risco de insuficiência cardíaca

Os doentes com DM têm cerca de duas a cinco vezes o risco de desenvolver insuficiência cardíaca [11]. Além disso, o risco de hospitalização devido a insuficiência cardíaca e o risco de morte devido a qualquer causa ou a uma causa cardiovascular aumenta na presença de ambas as condições [2]. Consequentemente, o risco de insuficiência cardíaca também deve ser considerado no tratamento de doentes com DM. Empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina são recomendados para reduzir o risco de hospitalização devido a insuficiência cardíaca, uma vez que todos os inibidores SGLT-2 mostraram dados correspondentes nos respectivos estudos de resultados [1,2].

A metformina pode ser utilizada em doentes com insuficiência cardíaca desde que o e-GFR seja estável e >30 mL/min/1,73 m². A GLP-1 RA e os inibidores DPP-4 sitagliptin e linagliptin têm um efeito neutro sobre o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e também podem ser utilizados neste contexto. O Saxagliptin, por outro lado, não é recomendado devido ao seu efeito negativo nas taxas de hospitalização em doentes com DM com insuficiência cardíaca anterior ou com risco aumentado de insuficiência cardíaca. A pioglitazona e a rosiglitazona também não devem ser utilizadas neste grupo de doentes, uma vez que aumentam o risco de insuficiência cardíaca. O uso de insulina pode ser considerado se houver insuficiência cardíaca sistólica avançada com fracção de ejecção reduzida [2].

Gestão de CKD no T2DM

O CKD que se desenvolve no contexto da DM é um grande problema de saúde associado ao maior risco de doença cardiovascular e deve ser gerido em conformidade. No entanto, dados recentes sugerem que alguns dos mais recentes medicamentos anti-hiperglicémicos orais têm um efeito renal benéfico. Por exemplo, todos os inibidores SGLT-2 mostraram benefício renal como um desfecho secundário no respectivo ensaio de desfecho cardiovascular, e a canagliflozina também mostrou superioridade sobre o placebo no ensaio CREDENCE com um desfecho renal primário [1]. Assim, recomenda-se que os inibidores SGLT-2 reduzam a progressão da doença renal diabética se o e-GFR for de 30 a <90 mL/min/1,73 m². Além disso, o tratamento com a GLP-1 RA liraglutide ou semaglutide deve ser considerado se o e-GFR for >30 mL/min/1,73 m² [2].

Em resumo: outras inovações importantes nas orientações do CES

Revascularização coronária: A revascularização de pacientes com doença arterial coronária pode, em princípio, ser realizada por revascularização coronária ou intervenção coronária percutânea. Como mostra uma meta-análise recente de 11 ensaios clínicos aleatórios com um total de 11.518 pacientes incluídos, a cirurgia de revascularização do miocárdio está associada a uma mortalidade global mais baixa, especialmente na presença de DM ou uma maior complexidade coronária [12]. Assim, de acordo com as actuais directrizes ESC, em pacientes com doença coronária estável e anatomia adequada para ambos os procedimentos, deve ser preferido o bypass da artéria coronária com crescente complexidade de progressão da doença. Apenas em caso de doença de vaso único ou ramo com estenose proximal do ramus interventricularis anterior e artéria coronária esquerda afectada com baixa complexidade da doença, podem ser feitas boas recomendações para ambos os procedimentos [1,2].

Valores-alvo individualizados para a tensão arterial: As recomendações para a gestão da tensão arterial foram revistas para melhor ter em conta os efeitos da idade e das comorbilidades existentes. Em geral, recomenda-se tratar todos os doentes com DM com uma tensão arterial de >140/90 mmHg. Os doentes mais jovens com DM devem ter uma tensão arterial sistólica de >120 e <130 mmHg e os doentes com mais de 65 anos de idade devem ter uma tensão arterial sistólica de >130 e <140 mmHg. A tensão arterial diastólica deve ser >70 e <80 mmHg. Dependendo da presença de outras doenças e da tolerância individual do tratamento, estes valores-alvo podem ser modificados, se necessário [1,2].

Novos valores alvo lipídicos de acordo com as categorias de risco cardiovascular: Os valores alvo lipídicos foram ajustados para serem consistentes com as novas categorias de risco cardiovascular. Assim, em pacientes T2DM com risco cardiovascular moderado, deve ser alcançado um valor LDL-C <2,6 mmol/L (<100 mg/dL). O valor alvo para risco elevado é <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) e para risco muito elevado é <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), e em ambos os casos a redução do LDL-C deve ser de pelo menos 50%. Dependendo do nível de colesterol LDL, os doentes moderados e de alto risco podem geralmente ser geridos com estatina ± ezetimibe, enquanto que em risco muito elevado com níveis persistentemente elevados de colesterol LDL apesar da terapia com estatina, recomenda-se um inibidor PCSK9 [1,2].

Aspirina na prevenção primária: A nova classificação do factor de risco também pode ser útil para decidir quando é apropriado o uso da aspirina na prevenção primária. As recomendações são que pode ser considerado em doentes com DM com risco cardiovascular elevado ou muito elevado, na ausência de contra-indicações claras. A aspirina não é recomendada para doentes de risco moderado [1,2].

Conclusão

A versão actual das directrizes do CES introduz uma série de inovações que têm em conta as provas cada vez mais evidentes de estudos cada vez mais disponíveis. Em primeiro lugar, o risco cardiovascular foi reclassificado, o que, por sua vez, constitui a base para outras recomendações. Além disso, a interpretação dos estudos de resultados cardiovasculares na terapia T2DM foi incluída nas directrizes, colocando assim um foco na gestão e prevenção das doenças cardiovasculares. Neste contexto, a metformina foi reposicionada na gestão T2DM e a utilização de inibidores SGLT-2 e GLP-1 RA foi ajustada em conformidade na primeira linha de terapia. Além disso, foram desenvolvidas novas recomendações de tratamento com inibidores SGLT-2 e GLP-1 RA para abrandar o declínio da função renal em pacientes T2DM com CKD. Além disso, houve alterações relativamente à selecção de técnicas de revascularização, uma individualização dos valores-alvo da pressão arterial, valores-alvo dos lípidos com recomendações para a utilização de inibidores PCSK9, bem como o papel da aspirina na prevenção primária. Em última análise, isto não foi apenas uma actualização das directrizes existentes, mas acima de tudo teve também em conta um grande número de aspectos individuais, relacionados com os pacientes.

Mensagens Take-Home

• As actuais directrizes do ESC dividem os pacientes T2DM em três categorias de risco: risco cardiovascular moderado, elevado e muito elevado.
• A metformina só deve ser utilizada como terapia de primeira linha em doentes com excesso de peso T2DM sem doença cardiovascular e com risco cardiovascular moderado.
• Para um risco cardiovascular elevado ou muito elevado, os inibidores SGLT-2 ou GLP-1 RA são recomendados na primeira linha para reduzir o risco de eventos cardiovasculares e renais, com empagliflozina e liraglicídio indicados adicionalmente para reduzir o risco de morte cardiovascular.
• A utilização de inibidores SGLT-2 é recomendada para reduzir o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca.
• As actuais directrizes ERA-EDTA recomendam a utilização de inibidores SGLT-2 como monoterapia ou terapia combinada em pacientes T2DM com CKD, dependendo da eficácia e tolerabilidade do pré-tratamento.

Literatura:

1. Grant PJ, Cosentino F: As Directrizes ESC de 2019 sobre diabetes, pré-diabetes, e doenças cardiovasculares, desenvolvidas em colaboração com a EASD. Eur Heart J, 2019. 40(39): 3215-3217.
2. Cosentino F, et al.: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pré-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2019.
3. Sarafidis P, et al.: Inibidores SGLT-2 e agonistas receptores GLP-1 para nefroprotecção e cardioprotecção em doentes com diabetes mellitus e doença renal crónica. Uma declaração de consenso dos grupos de trabalho EURECA-m e DIABESITY da ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant, 2019. 34(2): 208-230.
4. Sarwar N, et al: Diabetes mellitus, concentração de glucose no sangue em jejum, e risco de doença vascular: uma meta-análise colaborativa de 102 estudos prospectivos. Lancet, 2010. 375(9733): 2215-2222.
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9. Marso SP, et al: Liraglutide e Resultados Cardiovasculares na Diabetes Tipo 2. N Engl J Med, 2016. 375(4): 311-322.
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