No contexto da diabetes tipo 2 globalmente prevalecente (T2D) e da doença cardiovascular comorbida associada, os resultados do ensaio SUSTAIN-6 acrescentam à evidência acumulada de redução robusta do risco cardiovascular com tratamento com agonistas receptores de glucagon como o peptídeo 1 (GLP-1RAs).
Os GLP-1RAs com benefícios cardiovasculares (CV) comprovados são recomendados em doentes com diabetes tipo 2 e doença CV aterosclerótica (ASCVD) ou em alto risco [2,3]. Isto foi impulsionado em parte pelo estudo SUSTAIN-6 que avaliou os resultados cardiovasculares e outros resultados a longo prazo com semaglutido em pacientes com T2D, um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, avaliando a segurança cardiovascular de semaglutido subcutâneo uma vez por semana em duas doses (0,5 e 1,0 mg) em comparação com placebo, estudo controlado por placebo avaliando a segurança cardiovascular do semaglutido subcutâneo uma vez por semana em duas doses (0,5 e 1,0 mg) em comparação com placebo (doses de volume compatível) em 3297 pacientes com T2D com ou em alto risco de doença cardiovascular [4]. Nas análises em que as doses foram agrupadas como prospectivamente planeadas, o semaglutido reduziu o risco do desfecho primário composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal (IM) ou acidente vascular cerebral não fatal, e o desfecho exploratório de revascularização coronária ou periférica [4]. Num estudo recentemente publicado, os dados SUSTAIN-6 foram utilizados para investigar o efeito do semaglutido versus placebo em pontos finais específicos de doenças coronárias compostas em análises exploratórias post-hoc [1].
Análises post hoc combinadas de semaglutide versus placebo
Os pacientes incluídos no estudo SUSTAIN-6 tinham T2D, e se tivessem ≥50 anos de idade, tinham doença cardiovascular prevalecente (definida como doença cardiovascular anterior, cerebrovascular ou doença vascular periférica), insuficiência cardíaca crónica ou doença renal crónica. Se a idade fosse ≥60 anos, os pacientes tinham de ter ≥1 factor de risco CV, tal como microalbuminúria persistente ou proteinúria, hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, disfunção sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo, ou um índice tornozelo-braquial <0,9. Os pacientes foram aleatorizados para receberem 0,5 ou 1,0 mg de semaglutido uma vez por semana subcutâneo ou placebo, com ou sem terapia de fundo com glucose-baixo. Nas análises post-hoc, todos os pacientes que receberam semaglutído foram agrupados e comparados com todos os pacientes que receberam placebo, como foi o caso na análise prospectivamente planeada do resultado primário. O ponto final coronário principal foi um composto de tempo até ao primeiro enfarte do miocárdio fatal/não fatal ou revascularização coronária, definido como cirurgia de revascularização do miocárdio (RM) ou intervenção coronária percutânea (ICP). O resultado coronário prolongado foi um composto do resultado coronário principal ou tempo para a primeira hospitalização para angina instável. Foram realizadas análises de subgrupo para doentes com e sem enfarte do miocárdio prévio e/ou revascularização coronária na linha de base. O tempo para o primeiro evento durante o estudo foi analisado utilizando o modelo de risco proporcional estratificado Cox. O estimador Ghosh-Lin foi utilizado para análises secundárias do tempo para os primeiros e recorrentes eventos durante o estudo, com a morte por todas as causas como um risco concorrente [5]. A percentagem de pacientes com primeiros eventos e a taxa de eventos para os primeiros e recorrentes eventos no final do estudo também são relatados. P-valores inferiores a 0,05 foram considerados significativos. Não foram feitos ajustamentos para a multiplicidade.
Um total de 3297 pacientes foram incluídos nas análises actuais: 1648 no grupo dos semaglutídeos e 1649 no grupo dos placebo (a mesma população que nas análises originais) [4]. O tempo médio de seguimento foi de 2,1 anos [4]. Para as análises post-hoc, as principais características da coorte incluíam uma idade média de 64,6 ± 7,4 anos e uma duração T2D de 13,9 ± 8,1 anos; 39,3% eram mulheres e 48,3% tinham um enfarte do miocárdio ou uma revascularização coronária prévia. Nos grupos semaglutido e placebo, 781 e 812 pacientes, respectivamente, tinham sofrido um ataque cardíaco anterior ou uma revascularização coronária na linha de base. O semaglutido reduziu o risco do primeiro evento coronário importante em comparação com placebo com uma razão de perigo (HR) de 0,74 (intervalo de confiança de 95% [CI] 0,57 a 0,97); o Número Necessário para Tratar (NNT) foi de 52 (fig. 1) [1]. O semaglutido também reduziu o risco do primeiro evento coronário prolongado em comparação com placebo com uma FC de 0,73 (IC 95% 0,56 a 0,94); NNT 46. O enfarte do miocárdio prévio ou a revascularização coronária na linha de base não alterou o efeito do tratamento para nenhum dos pontos terminais (todas as interacções P >0,05). O número total de eventos coronários importantes (incluindo eventos de primeiro e de repetição), conforme avaliado pelo estimador Ghosh-Lin, foi significativamente mais baixo com semaglutide em comparação com placebo (4,5 vs. 6,0 eventos por 100 anos de observação; rácio médio 0. 74 [95% CI 0,55 bis 0,99]) e um efeito semelhante, embora não significativo, foi observado para o resultado coronário alargado (5,2 vs. 6,8 eventos por 100 anos de observação; rácio médio 0,75 [95% CI 0,56 bis 1,00]).
Redução do risco dos primeiros eventos
Nas análises exploratórias post-hoc do ensaio SUSTAIN-6, o semaglutido subcutâneo uma vez por semana reduziu o risco do primeiro evento incluído nos resultados coronários principais e alargados em comparação com placebo em pacientes com T2D com ou em alto risco de doença cardiovascular; resultados semelhantes foram observados na análise dos primeiros e recorrentes eventos. Esta diminuição deveu-se principalmente à redução dos eventos de revascularização coronária. Os resultados para os primeiros eventos foram consistentes entre subgrupos com ou sem enfarte prévio do miocárdio ou revascularização coronária na linha de base. Estes resultados alargam as observações anteriores relativas ao benefício do CV do semaglutido em pacientes com elevado risco de complicações ASCVD, apoiando a indicação do produto para a prevenção da morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e AVC em pacientes com T2D e doença cardiovascular [6]. Os resultados também apoiam o amplo apoio à utilização prioritária nas recomendações e orientações da Sociedade [2,3,7,8]. Complementando a evidência sobre a redução dos eventos coronários incidentes, o impacto sobre os eventos globais dos parâmetros coronários primários e alargados reforça o benefício ao mostrar uma redução mais ampla dos eventos recorrentes, que são um fardo significativo de morbilidade nestes pacientes [4].
Literatura:
- Kolkailah AA, et al: Effects of once-weekly subcutaneous semaglutide on coronary artery disease outcomes in patients with type 2 diabetes with or at high risk for cardiovascular disease: Insights from the SUSTAIN-6 trial. Diabetes Obes Metab 2022; doi: https://doi.org/10.1111/dom.14941.
- Draznin B, Aroda VR, Bakris G, et al: 9. Abordagens farmacológicas ao tratamento glicémico: padrões de cuidados médicos na diabetes-2022. Cuidados de Diabetes. 2022; 45(Suplemento 1): S125-s143.
- Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al: 2019 ESC guidelines on diabetes, pré-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020; 41(2): 255-323.
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al: Semaglutide e resultados cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.
- Furberg JK, Rasmussen S, Andersen PK, Ravn H: Desafios metodológicos na análise de eventos recorrentes para ensaios controlados aleatórios com aplicação a eventos cardiovasculares em LEADER. Estatuto do Farma. 2022; 21(1): 241-267.
- Novo Nordisk. Ozempic® (semaglutído) Prescrição de Informação. 2022; www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/209637Orig1s009lbl.pdf. Acesso em Agosto de 2022.
- Joseph JJ, Deedwania P, Acharya T, et al: Comprehensive Management of Cardiovascular Risk Factors for adults with type 2 diabetes: uma declaração científica da American Heart Association. Circulação. 2022; 145(9): e722-e759.
- Joseph JJ, Deedwania P, Acharya T, et al: Comprehensive Management of Cardiovascular Risk Factors for adults with type 2 diabetes: uma declaração científica da American Heart Association. Circulação 2022; 145(9): e722-e759.
CARDIOVASC 2023; 22(1): 24-25
