Grande variedade de tópicos nas sessões "O que há de novo

Nos 5º Dias de Formação Dermatológica no Kongresshaus Zurique, as chamadas sessões “O que há de novo” tiveram lugar na tarde de sexta-feira, nas quais foram discutidos os resultados actuais da investigação, terapias e abordagens diagnósticas. Os tópicos incluíam dermatite atópica, psoríase e melanoma. Os aspectos pediátricos da dermatologia também fizeram parte da série de palestras.

O PD Dr. med. Alexander Navarini, Hospital Universitário de Zurique, apresentou alguns exemplos excitantes da investigação actual:

ivermectina em rosácea [1]: Neste ensaio aleatório de fase III cego ao investigador, a ivermectina tópica 1% uma vez por dia demonstrou ser significativamente mais eficaz do que o metronidazol 0,75% duas vezes por dia na rosácea papulopustulosa, e por um tempo mais curto. O ponto final primário foi a redução das lesões inflamatórias.

Hidratante em recém-nascidos [2]: 118 recém-nascidos em alto risco de dermatite atópica foram aleatorizados para dois grupos. Alguns eram humidificados diariamente, outros não. No primeiro grupo, 32% menos recém-nascidos desenvolveram efectivamente dermatite atópica do que no braço de comparação. O tratamento não teve qualquer efeito no desenvolvimento da sensibilização alérgica às proteínas (medida por IgE específico). No entanto, ocorreu com maior frequência em crianças com dermatis/eczema atópico.

Dupilumab em dermatite atópica [3]: O dupilumabe inibe a IL-4 e a IL-13 e já demonstrou a sua eficácia na asma. Agora verifica-se que o chamado EASI (Eczema Area and Severity Index) pode ser reduzido com dupilumab da mesma forma que o PASI em estudos de psoríase: 85% dos doentes com dermatite atópica moderada a grave atingiram um EASI50 (vs. 35% sob placebo, p<0,001).

combinação de nivolumab e ipilimumab [4]: No melanoma metastático não tratado, o nivolumab sozinho ou em combinação com ipilimumab é significativamente mais eficaz do que o ipilimumab sozinho. Os valores medianos de sobrevivência sem progressão foram 6,9 meses, 11,5 meses e 2,9 meses na sequência de tratamento acima referida.

Notícias sobre psoríase

O Prof. Dr. med. Lars French, Hospital Universitário de Zurique, falou sobre o tema “Psoríase”. Quais são os novos desenvolvimentos nesta área?

Apremilast [5]: Apremilast é uma pequena molécula administrada oralmente que inibe a fosfodiesterase-4. No ensaio da fase III chamado ESTEEM 1, o composto foi agora testado em psoríase de placa moderada a grave. Significativamente mais pacientes no grupo apremilast (33,1%) atingiram um PASI75 após 16 semanas do que no placebo (5,3%). A curva de resposta PASI75 do grupo de crossover que mudou de placebo para apremilast após 16 semanas foi semelhante à curva do grupo de apremilast inicial por semana 32. Além disso, a qualidade de vida (DLQI) melhorou significativamente com a substância em estudo, tal como o prurido e a psoríase de unhas/escalpo. Os efeitos secundários comuns incluem diarreia, náuseas e dores de cabeça. “No total, mais de 4000 pacientes foram observados nos estudos das fases II e III do apremilast. Tanto na psoríase como na artrite psoriásica, a eficácia pode agora ser considerada garantida, com um perfil de segurança convincente. A monitorização não é necessária. A aprovação Swissmedic está actualmente em curso. Será provavelmente indicado em doentes com psoríase de placa moderada a grave que não responderam a pelo menos uma terapia sistémica ou que não podem tolerar ou não estão autorizados a receber tal terapia”, diz o Prof.

Secukinumab [6]: IL-17 é uma citocina chave na psoríase. Secukinumab é um anticorpo monoclonal humano que se liga e bloqueia a IL-17A. Dois ensaios fase III chamados FIXTURE e ERASURE mostraram que o secukinumabe subcutâneo era significativamente mais eficaz do que o placebo e também o etanercept nas doses de 300 mg e 150 mg. Uma resposta PASI75 foi alcançada em ERASURE em 81,6% (300 mg), 71,6% (150 mg) e 4,5% (placebo) após a 12ª semana de tratamento. Em FIXTURE, foi 77,1% (300 mg), 67,0% (150 mg), 44,0% (etanercept) e 4,9% (placebo). A resposta foi significativamente mais rápida no grupo secukinumab do que no braço do etanercept. As infecções foram encontradas com mais frequência do que com placebo, mas a taxa era comparável à do entanercept. Secukinumab é aprovado na Suíça como ^Cosentyx®. É indicado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave que não responderam, estão contra-indicados ou são intolerantes à terapia sistémica, incluindo ciclosporina, metotrexato, acitretina ou PUVA/UVB. Se não houver sucesso terapêutico após doze semanas, o tratamento deve ser descontinuado. A dose é de 300 mg na semana 0, 1, 2,3 4 e depois de quatro em quatro semanas.

Testes genéticos moleculares em melanoma

De acordo com a PD Dr. med. Katrin Kerl, Hospital Universitário de Zurique, o espectro dos tumores melanocíticos é amplo. A serem mencionados são:

Melanoma em actínico/não-actínico
Pele danificada
Melanoma acral
Melanoma Mucosal
Melanoma da infância
Melanomas de Spitzoides

As proliferações melanocíticas do spitzoide incluem o nevus Spitz atípico, o tumor Spitz atípico (potencial maligno intermédio, sem metástases distantes) e precisamente o melanoma do spitzoide (metástases completamente malignas e distantes). Actualmente, não existem critérios histopatológicos ou marcadores moleculares fiáveis com os quais se possam distinguir as neoplasias malignas limítrofes das neoplasias malignas definitivas.

Para testes genéticos moleculares no diagnóstico de melanomas, utiliza-se a hibridação in situ por fluorescência (FISH), que tem uma especificidade de 96% e uma sensibilidade de 87% para os melanomas convencionais. No entanto, para tumores Spitz atípicos, a sensibilidade é de 40-70%. Um PEIXE positivo não significa necessariamente melanoma. Uma sonda adicional para o cromossoma 9p21 melhorou a detecção de melanomas de spitzoides. Porque: A eliminação homozigotos 9p21 correlaciona-se com um curso agressivo em tumores atípicos de Spitz.

Entretanto, foram também descobertas as chamadas mutações do gene promotor do TERT. O TERT controla a actividade da telomerase. A sua activação leva a uma imortalidade réplica das células. As mutações promotoras de TERT são muito comuns em várias neoplasias, incluindo o melanoma. Aqui, juntamente com o BRAF e o NRAS, estão entre as mutações mais comuns e estão associadas a maus resultados [7]. Portanto, os investigadores queriam agora saber se também têm um significado prognóstico nas neoplasias do cuspidóide [8]. Examinaram tumores atípicos de spitzoides ou melanomas de spitzoides de um total de 56 pacientes. Nenhum dos indivíduos com um resultado favorável teve uma tal mutação, enquanto quatro pacientes com metástases hematogénicas e um resultado letal mostraram todos uma mutação promotora de TERT. Os autores concluem que a presença de uma tal variante genética indica um grupo de alto risco dentro dos doentes com tumores cuspidóides. É portanto um potencial marcador de rotina de mau prognóstico não só no melanoma mas também em tumores cuspidóides.

Dermatologia pediátrica

Dermatite atópica na infância: “Pode a barreira cutânea funcionar na primeira infância ser usada para prever quais as crianças que mais tarde desenvolverão eczema?” foi a questão introdutória colocada pelo Dr Martin Theiler, MD, Hospital Infantil Universitário de Zurique. A resposta é sim: um estudo irlandês [9] de 1903 recém-nascidos mostrou que a elevada perda de água transepidérmica era um preditor significativo de dermatite atópica com um ano de idade, tanto dois dias após o nascimento como dois meses mais tarde. Em ambos os momentos, este efeito era independente de qualquer atopia parental ou estatuto de mutação de filigrana. As crianças com elevada perda de água tinham por vezes um risco triplicado de dermatite atópica. Juntamente com a descoberta mencionada na apresentação anterior de que os emolientes oferecem protecção em recém-nascidos (30-50% de redução do risco) [2,10], os resultados salientam a relevância da barreira cutânea epidérmica na prevenção da condição.

Melanoma da infância: “Relativamente à apresentação clínica do melanoma infantil, 60% de todos os melanomas da primeira década não foram detectados de acordo com as regras clássicas do ABCDE”, avisou o Dr. Theiler (Tab.1). Em princípio, o melanoma é raro nesta população, mas é o tumor de pele maligno mais comum na infância e geralmente desenvolve-se de novo, sem quaisquer factores de risco reconhecíveis. Na primeira infância, todos os grupos étnicos são afectados com a mesma frequência, mas com o aumento da idade, as crianças de ascendência caucasiana são afectadas com muito mais frequência. O prognóstico é controverso.

A Associação Britânica de Dermatologistas de Dermatologia emitiu novas directrizes para a gestão da tinea capitis em 2014 [11]. Para tonsurans/violaceum/soudanense de Trichophyton, recomenda-se a utilização de terbinafina ^(Lamisil®, ^Myconormin®, ^Terbifil®, ^Terbinafin®, ^Tineafin® e ^Terbinax®). A pastilha é argamassável. Contudo, como a experiência controlada em crianças com menos de 20 kg (geralmente <5 anos) ainda é escassa, a utilização só deve ser feita na ausência de uma alternativa terapêutica se os benefícios superarem os riscos presumidos. A dose aqui é de 62,5 mg/d. Em crianças 20-40 kg é 125 mg/d e em adolescentes acima de 40 kg e em adultos 250 mg/d. Para Microsporum canis/audouinii, entre outras coisas, o itraconazol é utilizado como suspensão que deve ser tomado com o estômago vazio (5 mg/kg pb por dia como dose única). A segurança no primeiro ano de vida foi comprovada num estudo [12]. O tratamento é dado até a detecção do patogéneo cultural ser negativa.

Camuflagem: “A camuflagem também pode ser uma opção sensata para as crianças”, diz o Dr. Theiler. Isto foi demonstrado num estudo [13] com 38 crianças de 5-18 anos de idade que tinham problemas de pele visíveis. Resultado: O Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia Infantil (CDLQI) foi significativamente reduzido com camuflagem de uma inicial 5.1 para 2.1 (após seis meses).

Fonte: 5ª Jornadas de Formação Dermatológica de Zurique, 24-26 de Junho de 2015, Zurique

Literatura:

Taieb A, et al: Superioridade do creme de ivermectina 1% sobre o creme de metronidazol 0-75% no tratamento de lesões inflamatórias da rosácea: um ensaio aleatório, cego pelo investigador. Br J Dermatol 2015 Abr; 172(4): 1103-1110.
Horimukai K, et al.: A aplicação de hidratante aos recém-nascidos impede o desenvolvimento de dermatite atópica. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct; 134(4): 824-830.e6.
Beck LA, et al.: Tratamento de Dupilumab em adultos com dermatite atópica moderada a séria. N Engl J Med 2014 Jul 10; 371(2): 130-139.
Larkin J, et al: Combinado Nivolumab e Ipilimumab ou Monoterapia no Melanoma não tratado. N Engl J Med 2015 31 de Maio [Epub ahead of print].
Papp K, et al.: Apremilast, um inibidor oral de fosfodiesterase 4 (PDE4), em doentes com psoríase de placa moderada a grave: Resultados de um ensaio de fase III, aleatório e controlado (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol 2015 Jul; 73(1): 37-49.
Langley RG, et al: Secukinumab em psoríase em placas – resultados de dois ensaios da fase 3. N Engl J Med 2014 Jul 24; 371(4): 326-338.
Griewank KG, et al: TERT status de mutação promotora como um factor de prognóstico independente no melanoma cutâneo. J Natl Cancer Inst 2014 Set 13; 106(9). pii: dju246.
Lee S, et al: TERT Promoter Mutations Are Predictive of Aggressive Clinical Behavior in Patients with Spitzoid Melanocytic Neoplasms. Sci Rep 2015 Jun 10; 5: 11200.
Kelleher M, et al: A disfunção da barreira cutânea medida pela perda de água transepidérmica aos 2 dias e 2 meses prevê e prevê uma dermatite atópica aos 1 ano. J Allergy Clin Immunol. 2015 Abr; 135(4): 930-935.e1.
Simpson E, et al: A melhoria emoliente da barreira cutânea desde o nascimento oferece uma prevenção eficaz da dermatite atópica. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct; 134(4): 818-823.
Fuller LC, et al: British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of tinea capitis 2014. Br J Dermatol 2014 Set; 171(3): 454-463.
Binder B, et al: Tinea capitis na primeira infância tratada com itraconazol: um estudo piloto. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Oct; 23(10): 1161-1163.
Ramien ML, et al: Qualidade de vida em pacientes pediátricos antes e depois da camuflagem cosmética das condições de pele visíveis. J Am Acad Dermatol 2014 Nov; 71(5): 935-940.