O envolvimento pulmonar no contexto de uma doença sistémica reumática inflamatória é uma manifestação relativamente frequente, o que requer conhecimentos adequados tanto por parte dos pneumologistas como dos reumatologistas e, idealmente, cuidados interdisciplinares de tais casos. Podem encontrar-se várias patologias pulmonares parenquimatosas, em que as alterações granulomatosas devem ser entendidas como um subgrupo entre elas.
O envolvimento pulmonar no contexto de uma doença sistémica reumática inflamatória é uma manifestação relativamente frequente, o que requer conhecimentos adequados tanto por parte dos pneumologistas como dos reumatologistas e, idealmente, cuidados interdisciplinares de tais casos. Podem encontrar-se várias patologias pulmonares parenquimatosas, em que as alterações granulomatosas devem ser entendidas como um subgrupo entre elas. Granuloma refere-se a uma acumulação nodular circunscrita de células inflamatórias no tecido, classicamente de macrófagos, mas também de granulócitos ou linfócitos. Quando são encontradas provas histológicas de doença pulmonar granulomatosa, vários diagnósticos diferenciais reumatológicos devem ser trabalhados. O objectivo deste artigo é dar uma visão geral das doenças pulmonares granulomatosas do campo reumatológico, com excepção da sarcoidose. O enfoque é colocado no diagnóstico e, acima de tudo, na terapia.
Vasculídios associados à ANCA
Os vasculídios associados à ANCA são os primeiros a serem considerados. Este grupo de vasculite em pequenos vasos inclui três entidades: Granulomatose com poliangite (GPA), poliangite microscópica (MPA) e granulomatose eosinofílica com poliangite (EGPA), sem formação histológica de granuloma em MPA.
Granulomatose com poliangite (GPA), quadro clínico
O GPA pode ser inicialmente oligossintomático (fase localizada da doença). O envolvimento da nasofaringe no sentido da sinusite crónica ou rinite é típico no início. Com o envolvimento pulmonar, a GPA já está classificada como uma doença generalizada, de modo que os sintomas clínicos (sintomas B, mialgias, artralgias, erupção cutânea, artrite) e paraclínicos (elevação da CRP e ESR, anemia, leucocitose, trombocitose) são tipicamente de esperar. O envolvimento pulmonar é possível na forma de nódulos pulmonares, infiltrados, fibrose pulmonar, cavernas ou mesmo hemorragia alveolar (Fig. 1).
Diagnósticos ANCA
Uma parte importante do diagnóstico é a determinação de ANCA (anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos) com auto-anticorpos dirigidos contra a proteinase-3 e a mieloperoxidase. As ANCA foram descritas pela primeira vez em 1982 na glomerulonefrite e foram inicialmente avaliadas como associadas ao vírus. Só em 1985 é que foi descrito em pacientes com GPA. Inicialmente, recomenda-se a imunofluorescência indirecta como padrão de ouro. Os resultados devem ser classificados de acordo com o padrão de fluorescência e título. pANCA é um padrão de fluorescência perinuclear, cANCA é um padrão citoplasmático (Fig. 2). Por vezes o padrão de fluorescência é reportado como xANCA, mas assume-se que se trata de ANCA não específica, por exemplo, no contexto da colite ulcerosa.
A especificidade dos resultados positivos de ANCA só é aumentada pela detecção de autoanticorpos contra os antigénios alvo correspondentes, no caso de pANCA contra a mieloperoxidase e no caso de cANCA contra a proteinase-3. A sua determinação é geralmente feita por ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática). Se houver suspeita de vasculite associada à ANCA, deve ser iniciado um rastreio estruturado para outras possíveis manifestações de órgãos. Em particular, deve ser considerado o envolvimento renal sob a forma de glomerulonefrite imunitária Pauci. Portanto, para além dos parâmetros de retenção (creatinina, volume de urina, GFR), um sedimento de urina deve ser solicitado sem excepção. Em caso de eritrocúria, proteinúria ou evidência de cilindros hialina, deve ser encomendada a microscopia da urina com questão de eritrócitos dismórficos no sentido de um sedimento nefrítico activo e quantificação de proteínas. Se houver suspeita de uma manifestação renal, é necessária uma biopsia aos rins. Isto frequentemente não só confirma o diagnóstico, mas também determina o prognóstico relativamente à função renal. Em doentes obesos ou em risco aumentado de hemorragia, a biopsia transjugular dos rins é uma alternativa razoável à biopsia transcutânea.
Terapia
Após diagnóstico, no caso de uma manifestação pulmonar de vasculite, a terapia de indução com ciclofosfamida ou rituximab é geralmente indicada concomitantemente com corticosteróides, em que os corticosteróides devem ser reduzidos relativamente depressa para que a dose seja 7,5-10 mg/d equivalente de prednisolona após 3 meses. A excepção é uma manifestação isolada com pequenos nódulos pulmonares não desintegrantes sem limitação funcional, onde a terapia básica com metotrexato, desde que não haja qualquer comprometimento renal, ou a azatioprina também é possível sem terapia prévia de indução.
Com base nos dados do estudo CYCLOPS, a indução da ciclofosfamida como a administração de i.v. bolus deve ser favorecida em relação à administração oral devido às baixas taxas de efeitos secundários [1]. A dose padrão é de 15 mg/kg de peso corporal, as primeiras 3 doses são dadas a cada 2 semanas, depois a cada 3 semanas. A dose deve ser ajustada de acordo com a idade e função renal (redução para 12,5 mg/kgKG em jovens entre os 60-70 anos se creatinina até 300 µmol/l, a 10 mg/kgKG em creatinina >300 µmol/l e em >crianças de 70 anos se creatinina até 300 µmol/l, e a 7,5 mg/kgKG em >crianças de 70 anos se creatinina >300 µmol/l). Normalmente 6 bolus são suficientes. Sob terapia com ciclofosfamida, para além da toxicidade gonadal e da bexiga urinária (por isso recomenda-se também a administração de 2-mercaptoetanosulfonatsodium (MESNA)), o risco de leucopenia relevante deve ser realçado. O nadir ocorre 10 -12 dias após a administração, pelo que uma verificação adequada do hemograma deve ser feita por volta desta altura e, se necessário, um novo ajuste de dose para a próxima administração (se leucócitos <4 GPT/l redução da dose de ciclofosfamida em 25% e a próxima administração apenas quando a contagem de leucócitos >4 GPT/l). Uma alternativa à ciclofosfamida é a indução com o rituximab anticorpo anti-CD20. A eficácia do rituximab foi comprovada em 2 estudos (RAVE e RITUXVAS). Aqui tanto o regime com 4× administração semanal de 375 mg/m2 de superfície corporal como 2× 1 g de dose absoluta em intervalos de 14 dias são prática comum. Antes do início da terapia rituximab, o rastreio da hepatite (risco de reactivação da hepatite B crónica) e, idealmente, a actualização do estado de vacinação devem ser realizados, uma vez que se pode assumir uma resposta vacinal reduzida/insuficiente durante a terapia.
O risco aumentado de infecção com agentes patogénicos atípicos não deve ser subestimado com ambos os medicamentos, de modo que a profilaxia de Pneumocystis jirovecii é necessária para todos os doentes durante a terapia de indução, independentemente da substância escolhida (por exemplo, Cotrim [Trimethoprim/Sulfamethoxazol] 480 mg 1× ao dia). A profilaxia pode ser interrompida após a indução completa e na dose de prednisolona <10-15 mg/d. O papel da plasmaferese em cursos severos tais como a hemorragia alveolar difusa (DAH) continua a ser visto como controverso. A Sociedade Europeia de Reumatologia (EULAR) recomenda considerá-la na sua última recomendação de 2016; contudo, o estudo PEXIVAS publicado no NEJM em Fevereiro de 2020, que incluiu 31 pacientes com DAH grave no braço de troca de plasma e 30 pacientes no braço de estudo sem plasmaférese, não mostrou qualquer benefício de sobrevivência [2].
Após a indução ter sido concluída, a terapia de manutenção deve normalmente ser realizada com rituximab (2 doses de 500 mg i.v. a intervalos de 14 dias, seguidas de 500 mg a cada 6 meses) ou, em alternativa, com azatioprina (2 mg/kg de peso corporal) durante pelo menos 2 anos. Quando a medicação para azatioprina é iniciada, são inicialmente necessários controlos laboratoriais regulares (hemograma e transaminases) e a co-medicação com inibidores da xantina oxidase (allopurinol e febuxostat) é contra-indicada. Além disso, a determinação da tiopurina S-metiltransferase (TPMT) é recomendada em alguns centros para evitar a supressão severa da medula óssea em doentes com a correspondente deficiência da enzima.
As alternativas em caso de contra-indicação/intolerância são o metotrexato (mas não em caso de envolvimento renal com insuficiência renal) ou o micofenolato mofetil. No entanto, é de salientar que o micofenolato mofetil não está aprovado para este fim e é, portanto, “utilização não rotulada” e também menos eficaz do que a azatioprina com base nos dados do estudo IMPROVE (hazard ratio for recurpse with mycophenolate mofetil vs. azathioprine 1,69) [3]. Uma nova e interessante abordagem terapêutica é o bloqueio do receptor complementar C5a com avacopan [4]. No estudo apresentado online no Congresso Europeu de Reumatismo EULAR deste ano, esta substância administrada oralmente mostrou um efeito comparável ao grupo de controlo com esteróides quando utilizada concomitantemente com a terapia padrão com ciclofosfamida ou rituximab, mas sem esteróides. Assim, no futuro, os esteróides poderiam ser completamente dispensados neste grupo de doenças utilizando o Avacopan.
Granulomatose eosinófila com poliangite (EGPA)
A EGPA é um desafio no grupo de vasculípedes associados à ANCA. É difícil confirmar o diagnóstico porque a histologia frequentemente não detecta a vasculite, as ANCA são frequentemente negativas e uma síndrome hipereosinofílica primária como expressão de uma doença clonal deve ser excluída.
Uma manifestação pulmonar típica é o aparecimento de infiltrados voláteis. Histologicamente, a eosinofilia tecidual pode frequentemente ser detectada na biopsia pulmonar. A decisão sobre a terapia também nem sempre é fácil devido a estudos insuficientes. Na ausência de parâmetros prognósticos desfavoráveis tais como o envolvimento renal ou cardíaco, é concebível a monoterapia com corticosteróides, caso contrário está disponível a ciclofosfamida para manifestações ameaçadoras de órgãos ou o metotrexato e azatioprina para cursos mais suaves. O Rituximab é de importância secundária na EGPA devido à insuficiência de dados. Por outro lado, a utilização do mepolizumab antagonista da IL-5, que mostrou eficácia num estudo de fase 3 com 136 doentes com EGPA refractária ou recaída, é interessante.
Mais pacientes conseguiram obter remissão com a administração de mepolizumab por 4 semanas. 300 mg mepolizumab durante 52 semanas, mais doentes conseguiram a remissão (32% contra 3%) e também reduziram a dose de prednisolona abaixo de 4 mg/d (44% contra 7%). No entanto, mesmo no grupo mepolizumab, a remissão não foi alcançada em 47% dos casos [5]. Mepolizumab tem agora também aprovação da FDA para EGPA.
Nódulos reumáticos
Nódulos reumatóides mostram outra formação de granuloma. Estes são mais susceptíveis de ocorrer em doentes com seropositivos de longa data (factor reumatóide e/ou anticorpos anti-CCP positivos) artrite reumatóide e nódulos reumatóides cutâneos. A diferenciação da malignidade é difícil sem histologia, uma vez que, por um lado, podem existir vários nódulos reumatóides que progridem em tamanho durante o curso da doença e, por outro lado, os pacientes com artrite reumatóide por se têm um risco mais elevado de malignidade. Tipicamente, os nódulos reumáticos pulmonares estão localizados subpleurais ou na área de septos interlobulares e são geralmente assintomáticos (Fig. 3).
Contudo, podem também causar derrame pleural, pneumotórax, hemoptise ou mesmo fístulas broncopulmonares. Se forem detectados nódulos reumatóides, a terapia básica pode ter de ser ajustada, uma vez que um aumento no tamanho dos nódulos reumatóides é frequentemente observado com metotrexato. Também foram descritos casos com o desenvolvimento de nódulos reumatóides pulmonares com leflunomida [6,7].
Infecções atípicas
No caso de uma reacção inflamatória granulomatosa, as infecções atípicas sob a terapia básica mais imunossupressora devem também ser consideradas. Infecciosamente, as infecções fúngicas como a histoplasmose e a esporotricose devem ser consideradas, para além da tuberculose. O risco de infecção em doentes com doenças sistémicas reumáticas inflamatórias é aumentado tanto pela doença subjacente como pela terapêutica básica imunossupressora utilizada.
Acima de tudo, os bloqueadores de TNF parecem ter uma influência relevante no risco de infecções pulmonares granulomatosas. Isto é bem compreendido pela importância fisiopatológica do TNF-alfa na defesa e formação de granuloma contra agentes patogénicos bacterianos e fúngicos.
Histoplasmose
A histoplasmose pulmonar é causada por Histoplasma capsulatum. Este patogénico omnipresente encontra-se principalmente na América do Norte e Central. A diferenciação clínica da sarcoidose e malignidade é muitas vezes difícil porque as manifestações pulmonares são diversas (infiltrados pulmonares ou focos redondos, cavernas, linfadenopatia medistinal ou lesões que ocupam o espaço) (Fig. 4).
Para além da serologia (determinação de anticorpos específicos do histoplasma e de antigénios), é utilizada a lavagem bronco-alveolar com coloração e cultura fúngica, mas também o correspondente exame histológico do biopartato para fungos. Terapêuticamente, ou não se utiliza nenhuma terapia ou vários antimicóticos, dependendo da gravidade da doença.
Sporotrichose
A esporotricose é causada por Sporothrix schenckii e tem, classicamente, uma manifestação cutânea. Nas manifestações pulmonares, a doença assemelha-se à tuberculose (Fig. 5) . O padrão ouro do diagnóstico é a detecção de patogénicos culturais, uma vez que a histopatologia pode ser falsamente negativa para uma baixa contagem de patogénicos mesmo com uma coloração apropriada, e os testes serológicos e PCR ainda não estão disponíveis rotineiramente.
Se não for tratada, a esporotricose pulmonar é fatal, pelo que a terapia antifúngica é sempre necessária. Em cursos suaves, p.o. pode ser usado. Itraconazole 2×200 mg/d pode ser utilizado. No caso de uma manifestação grave, recomenda-se primeiro a anfotericina i.v. B e uma mudança para itraconazol só é feita no curso. A duração da terapia deve ser de pelo menos 1 ano [8].
Imunodeficiências primárias
Por último, o complexo grupo de imunodeficiências primárias deve ser mencionado. Em particular, os pacientes com infecções recorrentes e fenómenos auto-imunes também devem ser considerados para este diagnóstico diferencial. O acrónimo ELVIS descreve a susceptibilidade patológica à infecção (patogénios e localizações atípicas, curso prolongado, intensidade invulgar e número de infecções [Summe]). A sigla GARFIELD resume as possíveis manifestações como expressão de uma perturbação da regulação imunitária: Granulomas (Fig. 6), fenómenos auto-imunes, febre recorrente, alterações eczematosas da pele, linfoproliferação (linfadenopatia, esplenomegalia) e inflamação intestinal crónica [9]. Se houver uma suspeita justificada, devem ser iniciados mais diagnósticos com uma célula (hemograma diferencial, tipagem linfocitária) e um estado imunitário humoral (determinação da imunoglobulina, se necessário também com subclasses IgG, factores complementares) e deve ser iniciado um esclarecimento adequado por um médico experiente no diagnóstico e tratamento da imunodeficiência.
Mensagens Take-Home
- No caso de alterações pulmonares granulomatosas, doenças reumatológicas como a vasculite em pequenos vasos, nódulos reumatóides, mas também infecções atípicas sob terapêutica básica e imunodeficiências primárias com fenómenos auto-imunes também devem ser consideradas.
- Em caso de suspeita de vasculite pulmonar, o diagnóstico ANCA com determinação de anticorpos contra a proteinase 3 e a mieloperoxidase deve ser iniciado e, se o diagnóstico for confirmado, a imunossupressão adequada deve ser iniciada prontamente.
- Os nódulos reumatóides pulmonares não são incomuns na artrite reumatóide seropositiva, mas são muitas vezes difíceis de distinguir de nódulos malignos quando se manifestam pela primeira vez.
- As infecções pulmonares atípicas devem ser consideradas especialmente em doentes tratados com produtos biológicos e/ou com doses elevadas de esteróides.
- As imunodeficiências primárias ocorrem frequentemente com fenómenos auto-imunes e devem, portanto, ser também excluídas se houver uma suspeita bem fundamentada.
Literatura:
- de Groot K, Harper L, Jayne DR, et al: Pulso versus ciclofosfamida oral diária para indução de remissão em antineutrofilo citoplasmático anti-corpo associado a vasculite: um ensaio aleatório. Ann Intern Med 2009; 150(10): 670-680.
- Walsh M, et al: Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med 2020; 382: 622-631.
- Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, et al: Mycophenolate mofetil vs azathioprine para a manutenção da remissão em antineutrofilo citoplasmático anti-corpo associado a vasculite: um ensaio aleatório controlado. JAMA 2010; 304(21): 2381-2388.
- Merkel PA, Jayne DR, Wang C, et al: Evaluation of the Safety and Efficacy of Avacopan, a C5a Receptor Inibidor, em Pacientes com Vasculite Anticorpo Citoplasmática Antineutrofílica Tratada Concomitantemente com Rituximab ou Ciclofosfamida/Azatioprina: Protocolo para um Ensaio Randomizado, Duplo-Blind, Activo-Controlado, Fase 3. JMIR Res Protoc 2020; 9(4): e16664.
- Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et al: Mepolizumab ou placebo para granulomatose eosinófila com poliangite. N Engl J Med 2017; 376(20): 1921-1932.
- Horvath IF, Szanto A, Csiki Z, et al: Nódulos reumatóides intrrapulmonares num paciente com artrite reumatóide de longa data tratada com leflunomida. Pathol Oncol Res 2008; 14(1): 101-104.
- Rozin A, Yigla M, Guralnik L, et al: nodulose pulmonar reumatóide e osteopatia associada à terapia com leflunomida. Clin Rheumatol 2006; 25(3): 384-388.
- Kauffman CA, Bustamante B, Chapman SW, et al: Clinical practice guidelines for the management of sporotrichosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2007; 45(10): 1255-1265.
- Directriz AWMF “Diagnóstico da presença de uma imunodeficiência primária” Estado: 31.10.2017, válido até 31.10.2020.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2020; 2(3): 12-16
