Hipersensibilidades aos medicamentos - principais formas e sinais de aviso

As alergias medicamentosas graves podem ser potencialmente fatais, pelo que a detecção precoce e o tratamento são muito importantes. Em muitos casos, estes são exantemas bastante inofensivos. Em 2-5% dos casos, porém, estes são potencialmente muito perigosos. Estes incluem necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson.

Alergias a drogas: subdivisão

A hipersensibilidade aos medicamentos é comum. Em muitos casos, estes são exantemas bastante inofensivos. Em 2-5% dos casos, porém, estes são potencialmente muito perigosos. É feita uma distinção entre reacções previsíveis, ou seja, induzidas farmacologicamente (tipo A), e imprevisíveis, quer alérgicas quer pseudo-alérgicas (tipo B) distinguido. As reacções de tipo A representam cerca de 80% de todos os efeitos secundários e, em contraste com as reacções de tipo B, são dose-dependentes. Alérgicos (tipo B) As reacções baseiam-se numa resposta imunitária contra a droga em questão. De acordo com Coombs e Gells, estas respostas imunitárias estão divididas em 4 categorias, cada uma correspondendo a diferentes mecanismos (IgE-, T-cell-. complexo imunitário- ou IgG-Fc receptor-mediado). Clinicamente, isto manifesta-se em imagens muito diferentes, que vão desde urticária e dermatite de contacto a reacções anafiláticas e reacções bolhosas na pele. Enquanto alguns medicamentos mostram um agrupamento particular para tipos de alergia, qualquer medicamento pode potencialmente (quase) causar uma alergia.

As alergias medicamentosas graves mais importantes

As alergias medicamentosas graves incluem

anafilaxia,
Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a sua variante máxima, a necrólise epidérmica tóxica (TEN),
Erythema multiforme major e
VESTUÁRIO (Reacção às drogas com eosinofilia e sintomas sistémicos).

As reacções “não graves”, que incluem o exantema maculopapular, AGEP (Pustulose exantematosa aguda generalizada), SDRIFE (exantema simétrico intertriginoso e flexural relacionado com drogas), não são discutidas aqui.

Anaphylaxis

A anafilaxia é uma reacção de tipo I, também conhecida como reacção de tipo imediato, em que o medicamento é reconhecido pelos anticorpos IgE, resultando numa libertação maciça de histamina depois de atracar com mastócitos. Os sintomas de anafilaxia são prurido, urticária, ruborização, angioedema (grau I), náusea, vómitos, cólicas, rinorreia, rouquidão e dispneia (grau II), defecação, edema laríngeo, broncoespasmo, cianose e choque (grau III) e paragem respiratória e circulatória (grau IV). Tipicamente estão envolvidos 2 ou mais sistemas de órgãos. Esta forma aguda de alergia a medicamentos desenvolve-se geralmente poucos minutos após a ingestão ou administração; os estímulos comuns incluem antibióticos beta-lactâmicos, AINEs, relaxantes musculares ou desinfectantes como a clorexidina.

Os sinais de advertência aqui são o aparecimento de pápulas, angioedema e/ou sintomas gerais após alguns minutos a um máximo de 1-2 horas após a administração de drogas, por vezes associados a prurido palmo-plantar e/ou gosto metálico na boca.

A anafilaxia requer acção imediata: Administração de corticosteróides, anti-histamínicos e, se necessário, adrenalina com base em guias (dependendo da gravidade); a monitorização até 8 horas após a resolução de sintomas graves é útil e, por conseguinte, requer frequentemente tratamento e monitorização no hospital. Devido à ocorrência aguda e ao curso dos acontecimentos que requerem tratamento de emergência imediato, remetemos para instruções detalhadas preparadas noutro local.

Síndrome de Stevens-Johnson (SJS)/Necrólise epidérmica tóxica (TEN)

SJS e TEN são reacções de drogas bolhosas, na sua maioria com envolvimento da mucosa, que diferem em gravidade, ou seja, espalhadas à superfície corporal (<10% em SJS, >30% em TEN). Estas são reacções relativamente raras (incidência de aproximadamente 1-2 casos por milhão por ano), mas estão associadas a uma morbilidade muito elevada e também à mortalidade. Em contraste com a anafilaxia, SJS/TEN são do tipo IV, as chamadas reacções do tipo tardio, em que a reacção alérgica não é mediada por anticorpos mas sim por células T (principalmente citotóxicas). Clinicamente, isto significa que a sensibilização deve ter lugar primeiro, ou seja, os sintomas podem desenvolver-se dentro de 7-21 dias com a exposição inicial, e mais cedo com a reexposição. Os gatilhos mais importantes incluem sulfonamidas, alopurinol, tetraciclinas, anticonvulsivos e AINEs.

Forma-se um exantema macular, eritematoso e lívido na pele, juntamente com bolhas salientes ou um descolamento da pele, que pode progredir muito rapidamente (em poucas horas). (Fig.1A). A formação de bolhas afecta geralmente também as membranas mucosas (conjuntiva, enoral, genital), que se manifesta sob a forma de disfagia, olhos ardentes e queimaduras genitais. Uma queimadura difusa/dor na pele é frequentemente descrita pelos pacientes SJS/TEN mesmo antes da formação de bolhas. Na maioria das vezes, os pacientes encontram-se num estado geral reduzido. As complicações agudas mais temidas incluem a sepse causada por superinfecção e desestabilização hemodinâmica. Em até 30% dos doentes, o curso da doença é letal. O diagnóstico é baseado na clínica, anamnese e histologia.

Devido à raridade da SJS/TEN, é muito difícil realizar estudos de investigação translacional e ensaios clínicos com poder suficiente. Contudo, estas são essenciais devido à potencial letalidade das reacções e a muitas questões em aberto neste campo. A equipa do Departamento de Dermatologia do Hospital Universitário de Zurique, juntamente com colegas da França, dos EUA e do Japão, estabeleceram assim um registo internacional para a documentação exacta e normalizada e recolha de tecidos de casos SJS/TEN em todo o mundo (www.irten.org). O nosso objectivo é contribuir para uma melhor compreensão dos patomecanismos e do potencial tratamento da SJS/TEN e dos seus efeitos tardios.

Erythema exsudativum major (EEM major)

Embora a demarcação da SJS/TEN ainda seja contestada, a EEM é considerada uma entidade separada. O EEM é menos perigoso em comparação com o SJS/TEN, mas ainda pode ser muito pronunciado na pele. É discutida uma reacção subjacente de tipo IV (célula T). O EEM é frequentemente acompanhado por uma infecção, especialmente herpes simplex. Clinicamente característicos são lesões semelhantes às do cartão (Fig. 1C) com uma estrutura zonal, ou seja, um centro lívido, uma zona central recuada e uma borda eritematosa (Fig. 1C) . O diagnóstico de EEM é baseado em clínica, história e, se necessário, histologia e, sobretudo, manchas virais.

A variante menor do EEM (sem envolvimento da mucosa) deve ser distinguida do EEM major, que ocorre frequentemente no contexto de uma infecção por herpes ou outras condições parainfecciosas e só raramente é causada por medicação.

Reacção às drogas com eosinofilia e sintomas sistémicos – VESTIDOS

Uma entidade relativamente nova entre as alergias medicamentosas graves é o chamado DRESS, originalmente também chamado síndrome de hipersensibilidade à carbamazepina-fenitoína (Fig. 1B). VESTIDO é uma reacção de tipo IV causada principalmente por células de ajuda T, que é geralmente acompanhada por um “sinal de perigo” adicional, geralmente sob a forma de reactivação de vírus (especialmente HHV6). Em termos de tempo de curso, DRESS caracteriza-se pelo facto de se desenvolver normalmente semanas a meses após o início da medicação. Os vestidos foram mais frequentemente descritos com anticonvulsivos (especialmente carbamazepina e fenitoína), mas também dapsona (sulfonamidas), barbitúricos e vemurafenibe/cobimetinibe. As manifestações clínicas do VESTIDO são muito heterogéneas e vão desde o exantema macular, pústulas, eritrodermia até ao vestígio de bolhas (o chamado Vestido tipo TEN). Diagnosticalmente relevante é a associação com inchaço facial, inchaço dos gânglios linfáticos e febre. O vestuário é perigoso devido ao envolvimento de órgãos, o que pode levar à falência de órgãos e à morte: A hepatite é a mais comum, mas também pode ocorrer miocardite, nefropatia, CNS e envolvimento com IG.

O diagnóstico de VESTIDOS baseia-se numa combinação de critérios clínicos (exantema, inchaço facial, inchaço dos gânglios linfáticos, febre) e resultados laboratoriais de eosinofilia (>12%), linfócitos atípicos e parâmetros laboratoriais sugestivos de envolvimento de órgãos, em particular um aumento de AST/ALT e um aumento de creatinina (e redução do eGFR).

Sinais de aviso mais importantes na clínica

O reconhecimento de sinais de alerta em alergias a drogas é clinicamente muito relevante, uma vez que o reconhecimento precoce e consequentemente o tratamento adequado são de grande importância prognóstica, ou seja, podem evitar danos nos órgãos e um curso potencialmente letal. A distinção entre reacções alérgicas graves e inofensivas pode ser difícil mesmo para um olho treinado. Isto torna ainda mais importante abordar algumas pistas clínicas e anamnésticas em tais pacientes (Tab. 1, Tab. 2).

A questão da bolha e do envolvimento da mucosa deve ser uma parte central da história. A queima da pele, olhos, mucosa oral e genital e disfagia também deve ser explicitamente solicitada. Estes sintomas fornecem pistas importantes para o envolvimento da mucosa. Especialmente a queimadura ou dor da pele é típica da SJS/TEN, mas claramente menos observada com eczema “banal” de drogas. A questão do aparecimento e propagação das alterações cutâneas é também uma pista importante, uma vez que pode haver uma progressão muito rápida, especialmente na SJS/TEN. Perguntar sobre o momento da utilização anterior de medicamentos é importante para identificar potenciais estímulos e “medicamentos de risco” (1. o quê exactamente, 2. desde quando ou até quando) e para reduzir as reacções. É também importante perguntar sobre a exposição anterior e os sintomas na altura, uma vez que as reacções podem ser mais graves e rápidas com a reexposição.

De acordo com os pontos acima descritos, os sinais vitais devem ser determinados clinicamente, toda a pele e membranas mucosas devem ser examinadas e os gânglios linfáticos devem ser palpados. No estado dermatológico, o chamado signo Nikolski também deve ser testado: Isto é testado aplicando pressão lateral com o dedo sobre a pele não afectada (sem bolhas) para ver se a pele está descolada (sinal de Nikolski). I) e se uma bexiga existente pode ser deslocada através da aplicação de pressão (Nikolski II). Também um estatuto interno incl. A determinação dos sinais vitais deve ser feita. Deve ser dada especial atenção ao envolvimento da mucosa, bolhas (e sinal positivo de Nikolski), gânglios linfáticos e inchaço facial, bem como febre e sinais vitais anormais, como mencionado anteriormente.

A química laboratorial deve incluir um hemograma. diferenciação manual: Isto é importante porque uma eosinofilia pronunciada é uma “bandeira vermelha” e indica uma reacção grave e, dependendo da sua gravidade, acarreta o risco de lesões graves de órgãos, tais como miocardite eosinófila potencialmente letal. Os linfócitos atípicos são outro sinal para o diagnóstico de VESTIDOS. O PRC também deve ser determinado. No que diz respeito a potenciais danos de órgãos (especialmente em DRESS), fígado (AST, ALT, bilirrubina) e rim (creatinina, eGFR), os valores devem ser determinados como um primeiro passo.

Suspeita de uma alergia a drogas graves: E agora?

Em caso de suspeita de alergia a drogas graves, o serviço de dermatologia de um hospital central deve ser contactado imediatamente a fim de coordenar o curso de acção futura: Terapêuticamente, é mais importante parar/substituir imediatamente os prováveis desencadeadores (e substâncias de reacção cruzada), tendo em conta ou cobrindo a indicação primária, é claro. Diagnósticos adicionais (biopsia, hemoculturas, esfregaço, etc.), terapia e transferência do paciente devem ser iniciados imediatamente como acordado, uma vez que um atraso pode ter consequências prognósticas.

Mesmo na ausência de sinais de aviso, o potencial gatilho deve ser descontinuado/substituído (a menos que haja uma indicação vital) e deve ter lugar uma consulta directa com um dermatologista.

Alergias a drogas graves: Tratamento agudo e de seguimento

O tratamento agudo das RTE e, dependendo da gravidade, dos pacientes DRESS é efectuado na unidade de cuidados intensivos (queimados) por uma equipa interdisciplinar. Na SJS/TEN, são dados “melhores cuidados de apoio” para o tratamento de feridas, prevenção de superinfecção e estabilização hemodinâmica, bem como tratamento adjuvante (por exemplo, com imunoglobulinas intravenosas, inibidores de TNF-alfa ou ciclosporina). Em VESTIDOS, glucocorticosteróides de alta dose (bem como tratamento sintomático). O EEM major também é tratado com glucocorticosteróides sistémicos.

O trabalho alergológico em todos os doentes com St.n. As alergias medicamentosas graves são idealmente feitas no mínimo 4-6 semanas até 6 meses após a resolução e incluem testes serológicos (serologias, teste de transformação linfocitária, teste de activação do basófilo) e/ou testes cutâneos (picada, testes intracutâneos e epicutâneos, por vezes com leitura tardia após 24-48 horas), dependendo do tipo de reacção.

O acompanhamento dos pacientes deve também ser uma prioridade elevada e envolver equipas de diferentes disciplinas. Em pacientes com DRESS, o tratamento deve ser gradualmente eliminado durante um longo período de tempo e sob controlos adequados, caso contrário, a doença voltará a manifestar-se. Em particular, os doentes afectados pela SJS ou TEN sofrem não só do curso extremamente grave e potencialmente letal da doença, mas também dos efeitos tardios por vezes graves e muitas vezes muito limitadores. Para além da hiper e hipopigmentação, cicatrização da esclerose ou na área genital, estas incluem também frequentemente sequelas psiquiátricas, especialmente sob a forma de doença de stress pós-traumático (TEPT).

Mensagens Take-Home

As alergias a drogas graves incluem: Anafilaxia (reacção tipo 1), SJS / TEN, DRESS, EEM major
As alergias medicamentosas graves podem ser potencialmente fatais, pelo que a detecção e o tratamento precoces são muito importantes
Os sinais de alerta clínico mais importantes são a formação de bolhas, o envolvimento da mucosa, a expressão extensa, o inchaço facial e dos gânglios linfáticos, a redução do AZ e os sinais vitais anormais.
Um laboratório inicial deve incluir um hemograma com diferenciação microscópica, valores hepáticos e renais e CRP.
Em Vd.a. alergia a drogas graves: contactar imediatamente a dermatologia de um hospital central, no caso de RTE contactar um centro com uma unidade de cuidados intensivos de queimaduras.

Leitura adicional:

Mockenhaupt M: 2014. Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica: padrões clínicos, considerações diagnósticas, etiologia, e gestão terapêutica. Semin Cutan Med Surg 33: 10-16.
Deuel J, Schaer D, Schmid-Grendelmeier P, Vallelian F: [CME. Severe cutaneous drug reaction]. Prática 2014; 15; 103(21): 1231-1243.
Leaute-Labreze C, Lamireau T, Chawki D, et al: 2000. Diagnóstico, classificação, e gestão do eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Arch Dis Child 83: 347-352.
Illing PT, Vivian JP, Dudek NL, et al.: 2012. Auto-reactividade imunitária despoletada pelo repertório de vectores de HLA modificados por drogas. Natureza 486: 554-558.
Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, et al.: 2004. Necrólise epidérmica tóxica: as células effector são células T citotóxicas específicas de drogas. J Allergy Clin Immunol 114: 1209-1215.
Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al.: 1998. Inibição de necrólise epidérmica tóxica por bloqueio de CD95 com imunoglobulina humana intravenosa. Ciência 282: 490-493.
Kardaun SH, Jonkman MF: 2007. Dexametasona para a síndrome de Stevens-Johnson/ necrólise epidérmica tóxica. Acta Derm Venereol 87: 144-148.
Brockow K1, Pfützner W2: Hipersensibilidade cutânea a drogas: desenvolvimentos e controvérsias. Curr Opinion Allergy Clin Immunol. 2019 Maio 22. doi: 10.1097/ACI.0000000000000548. [Epub ahead of print]
Pichler WJ. Patomecanismo imune e classificação da hipersensibilidade às drogas. Alergia. 2019 Mar 6. doi: 10.1111/all.13765
Phillips EJ, Bigliardi P, Bircher AJ, et al: Controvérsias em alergia a drogas: testes para reacções retardadas. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1): 66-73.
www.ck-care.ch/documents/10181/14458/Anaphylaxis_HandelnimNotfall_20180908.pdf/58b48ad9-7c7e-4171-b090-48fa41ceb115 und www.ck-care.ch/documents/10181/14458/Anaphylaxie_NFP_KinderJugendliche_20190117_1.pdf/02705bda-e424-4241-9e14-d0a648450c09).